Új gyógyszercélpont diffúz nagy B-sejtes limfómában

A Cancer Research folyóiratban február 12-én jelent meg az Ecole Polytechnique Federale de Lausanne kutatóinak cikke, amelyben egy olyan módszert ismertettek, ami segíthet “lerántani a maszkot” a rákos sejtekről, ezzel segítve az immunrendszert azok felismerésében és eliminálásában.

A kutatók a “KRAB zinc finger proteins (KZFP-k)” fehérjék egy csoportjánál figyelték meg, hogy segítenek a rákos sejteknek fenntartani genetikai stabilitásukat, illetve hozzájárulnak ahhoz, hogy az immunrendszer barát-ellenség felismerő rendszere ne tudja azonosítani a rákos sejteket. A KZFP-k úgy képzelhetők el, mint a sejtjeinkben lévő “menedzserek”, amelyek azt szabályozzák, hogy DNS-ünk mely részei kapcsoljanak be vagy ki. Egyes KZFP-k például kölcsönhatásba lépnek az úgynevezett transzpozonokkal (TE-k, transposable elements), amelyek az emberi genom több mint felét alkotó ismétlődő DNS-szekvenciák. A TE-k reguláció hiányában potenciálisan genetikai instabilitást okozhatnak, és a KZFP-k szerepe pontosan az, hogy a TE-k elnyomásával biztosítsák a heterokromatinon belüli csendes állapotukat, védve ezzel a genom stabilitását.

A kutatás során sikerült asszociációt kimutatni a főemlős specifikus KZFP-k egy alcsoportja és a diffúz nagy B-sejtes limfóma prognózisa között. A kutatók fejlett sejttenyésztési technikákat, például short hairpin RNS-ek (shRNS-ek) révén történő genetikai manipulációt és a legmodernebb genomikai profilalkotási módszereket alkalmazták, hogy megfigyeljék két meghatározott KZFP kiütésének hatását a különböző típusú rákos sejtekben, köztük a diffúz nagy B-sejtes limfómában.

A két fehérje a ZNF587 és a ZNF417 volt, és azért választották pont ezeket, mert a diffúz nagy B-sejtes limfóma rossz prognózisával hozhatók kapcsolatba. A ZNF587 és a ZNF417 fehérjék koncentrációjának számottevő csökkentése a diffúz nagy B-sejtes limfóma sejtekben jelentős zavarokat okozott a sejtfolyamatokban. E fehérjék elvesztése a heterokromatin átrendeződését eredményezte, ami replikatív stresszt okozott, azaz egy olyan állapotot, amikor a DNS-replikáció komoly akadályokba ütközik, és ez jelentősen lelassíthatja vagy akár meg is akaszthatja a sejtosztódás folyamatát. Ez a stressz gyulladásos választ váltott ki a sejttenyészetekben, és fokozta a rákos sejtek immunrendszer által történő felismerésének esélyét, vagyis lényegében leleplezte és láthatóvá tette őket az immunrendszer számára. A rákos sejtek vírusokhoz váltak hasonlóvá az immunrendszer számára, mivel a korábbinál változatosabb neoantigéneket mutattak, és ez fokozott fogékonyságot eredményezett az immunrendszer támadásaival szemben.

Didier Trono, a kutatás vezetője szerint “a KZFP-gének háromnegyede primer-korlátozott, ami megkérdőjelezi azt a hagyományosan elfogadott nézetet, hogy minél konzerváltabb egy fehérje, annál fontosabbnak kell lennie a rák kialakulásában. Eredményeink arra utalnak, hogy a KZFP-k nemcsak a génexpressziót szabályozzák, hanem részt vesznek a DNS-replikációban és a genom stabilitásában is, ami befolyásolhatja a rákos sejtek genetikai diverzitását és a szubklonális populációk előfordulását, így pro-onkogén szerepet játszanak. Ez a DNS-károsodás és a TE-k upregulációjának köszönhető “vírusimitáció” a sejteken belüli gyulladásos útvonalak aktiválódásához vezetett, amit eddig csak kemoterápiás szerek alkalmazásával vagy a sejtek enzimjeinek kimerítésével lehetett megfigyelni. Ezért a transzkripciós faktorok célzott kezelése potenciális immunogén kemoterápiához hasonló hatást ígér.”

Az eredmények arra utalnak, hogy a rákos sejtek ezeket a fehérjéket használják arra, hogy maszkolják magukat, vagyis elrejtőzzenek az immunrendszer elől. “Ez egy koncepcionális áttörés” - fejtette ki Trono. “Kiderült, hogy a transzpozonok (TE-k), amelyek szerepét eddig nem ismertük igazán, az epigenetikai kontroll elvesztése elleni őrszemek, a TE-ket szabályozó KZFP regulátorokról pedig sikerült kimutatni, hogy a rákos sejtek átveszik felettük az uralmat annak érdekében, hogy elkerüljék az immunrendszer támadásait.”

Az eredmények a diffúz nagy B-sejtes limfóma terápiájának lehetséges új célpontjaira is rávilágítanak. “A felfedezés olyan új terápiás utakat tár fel, amelyekhez jelenleg forrásokat gyűjtünk egy nagy konzorcium számára - ebben az EPFL több csoportja mellett a Stanford, a Curie Intézet, a Cornell, a van Andel Intézet és a londoni Bart Intézet csoportjai is részt vesznek majd, és egy startup elindításán is dolgozunk.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Exposing hiding lymphoma cells to the immune system

A Cluster of Evolutionarily Recent KRAB Zinc Finger Proteins Protects Cancer Cells from Replicative Stress–Induced Inflammation

Irodalmi hivatkozás:

Olga Rosspopoff et al, A cluster of evolutionarily recent KRAB zinc finger proteins protects cancer cells from replicative stress-induced immunogenic inflammation, Cancer Research (2024). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1237