Új megközelítés a tüdőrák immunterápiájában

A Journal for ImmunoTherapy of Cancer folyóirat 13. számában jelent meg a UT Southwestern Medical Center kutatóinak cikke, amelyben egy olyan kezelést ismertettek, amelynek során a természetes ölősejtek (NK; natural killer cells) aktivitásának fokozásával sikerült tüdőrákos állati modellszervezetekben jelentős mértékben zsugorítani a tumorokat. A most közzétett eredmények olyan új típusú immunterápiák kifejlesztéséhez vezethetnek, amelyek erre az új megközelítésre támaszkodnak.

“Ami igazán reménykeltő, hogy az általunk vizsgált megközelítés életképes terápiává válhat olyan betegek számára, akiknek a daganatai nem reagálnak a jelenleg alkalmazott immunterápiás módszerekre” - nyilatkozta a tanulmány első szerzője, Dr. Esra Akbay.

Az immunellenőrzőpont-gátlók (ICI; immune checkpoint inhibitors) osztályának első tagját az Egyesült Államokban az FDA 2011-ben engedélyezte. Általános működési elvük szerint elnyomják azokat a szignalizációs útvonalakat, mechanizmusokat, amelyeket a rákos sejtek a T-sejtek aktivitásának gátlására, az immunrendszer kontrolláló funkcióinak elkerülésére használnak. Ezáltal ezek a gyógyszerek lehetővé teszik, hogy a beteg saját T-sejtjeit a tumorok ne térítsék el, és valóban képesek legyenek felvenni a harcot a rák ellen. Az ICI-k forradalmasították számos rákos megbetegedés kezelését, beleértve a nem kissejtes tüdőrákot (NSCLC; non-small cell lung cancer), a tüdőrák leggyakoribb típusát.

“Egyes rákos megbetegedések azonban nem reagálnak az ICI-kre” - fejtette ki Dr. Akbay. “Ezek közé tartoznak például azok az NSCLC-tumorok, amelyek mind a KRAS-, mind az LKB1-génben mutációkat hordoznak. Az ilyen típusú, KL mutáns NSCLC-ként ismert rákos betegeknek korlátozottak a kezelési lehetőségeik.”

Pont ezért Dr. Akbay és munkatársai az ilyen daganatok kezelésének más módját kereste: a NK-sejteket kezdték el tanulmányozni, a fehérvérsejtek egy olyan típusát, amely szintén harcol a rák ellen. A MICA és MICB fehérjék (MHC Class I Polypeptide-Related Sequence A és B) az NSCLC és számos más ráktípus sejtjeinek felszínén jelen vannak, és képesek aktiválni az NK-sejteket, ezzel “tumorgyilkosokká” változtatni őket, ráadásul a KL mutáns tumorok különösen bővelkednek ezekben a fehérjékben.

És itt jön a csavar, mivel a rákos sejtek a MICA-t és a MICB-t a daganat környezetébe és a véráramba is ürítik. Dr. Akbay szerint ez a kiválasztódás nemcsak csökkenti a sejtek felszínén lévő MICA és MICB mennyiségét, amely az NK-sejtek aktiválásához rendelkezésre áll, hanem a kibocsátott fehérjék eltérítik az NK-sejteket. 

Ennek a problémának a megoldására a kutatócsoport az Aakha Biologics nevű céggel kezdett együttműködésbe, mivel ez a vállalat antitesteken alapuló gyógyszereket gyárt. Ezek az antitestek mind az antigénekhez (az immunrendszer által felismert molekulákhoz), mind az immunsejtekhez képesek hozzákötődni. A kutatók egy AHA-1031 nevű antitestet terveztek, amely egyrészt a MICA és a MICB sejtekhez kötődik, hogy megakadályozza azok leválását, másrészt pedig az NK-sejtekhez kötődik, hogy serkentse az antitestfüggő celluláris citotoxicitás (ADCC) nevű jelenséget, amely az immunsejteket a rákos sejtek elpusztítására készteti.

Laboratóriumi vizsgálatokban az NSCLC sejteken végzett sejtkultúrás elemzések azt mutatták, hogy az AHA-1031 erősen kötődik a MICA-hoz és a MICB-hez, stabilizálva ezeket a fehérjéket a rákos sejtek felszínén és megakadályozva azok leválását. Amikor a kutatók NK-sejteket juttattak a sejtkultúrákba, azt tapasztalták, hogy a rákos sejtek felszínéhez kötődött AHA-1031 antitesteknek köszönhetően sejthalál (ADCC) következett be. A laboratóriumi vizsgálatok során azt is sikerült igazolni, hogy ez a jelenség más, MICA-t és MICB-t termelő daganattípusok esetében is észlelhető, például a hasnyálmirigy-, vastagbél-, petefészek- és prosztatarákos sejteknél.

A humán NSCLC tumorok növekedését egerekben, még a KL mutációkkal rendelkezőkét is, az AHA-1031 kezelés jelentősen gátolta vagy képes volt megakadályozni, ráadásul melanoma modellszervezetekben az antitest terápia megakadályozta a tüdőáttétek kialakulását is.

Dr. Akbay szerint ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az AHA-1031 kifejlesztése során felhasznált megközelítés egy új típusú immunterápia ígéretét hordozza. Olyannyira, hogy amennyiben ezek az eredmények a jövőben megerősítést nyernek, akkor az antitest terápiával megkezdődhetnek a klinikai vizsgálatok.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Antibody therapy shrinks immunotherapy-resistant lung cancer tumors in mice

Novel and potent MICA/B antibody is therapeutically effective in KRAS LKB1 mutant lung cancer models

Irodalmi hivatkozás:

Ryan R Kowash et al, Novel and potent MICA/B antibody is therapeutically effective inKRAS LKB1mutant lung cancer models, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2025). DOI: 10.1136/jitc-2024-009867