Terápiarezisztencia letörése tüdőrákban

A Science Advances folyóiratban október 13-án jelent meg az Egyesült Államok egyik legnagyobb rákkutató intézetének, a City of Hope National Medical Center kutatóinak cikke, amelyben nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC; non-small cell lung cancer) szenvedő betegek szervezetében olyan nem-genetikai eredetű mechanizmusokat fedeztek fel, amelyek fontos szerepet játszanak a gyógyszer-rezisztencia kialakulásában.

A most közölt vizsgálatban a kutatók a KRAS G12C mutáns NSCLC szotoraszibbal történő kezelésére kialakuló rezisztencia hátterét tárták fel részletesebben, és eredményeik arra utalnak, hogy a terápia megkezdésének időpontjában a legtöbb tumorsejt még érzékeny a hatóanyagra. A továbbiakban azonban egyes sejtek a KRAS-szotoraszib interakciós hálózat manipulálásával genetikai mutációk vagy módosítások nélkül is toleránssá válhatnak a kezeléssel szemben. Azt is sikerült kimutatni, hogy ha a szotoraszib kezelést egy időre felfüggesztik, a tumorsejtek ismét szenzitívvé válnak, ami arra utal, hogy a jelenség reverzibilis, tehát nem genetikai eredetű mechanizmusok vezérlik. Hosszú ideig folytatott kezelés esetében azonban potenciálisan olyan genetikai mutációk léphetnek fel, amelyek tartós gyógyszer-rezisztenciához vezetnek.

A Dr. Ravi Salgia által vezetett vizsgálatban felfedezték, hogy ez a gyógyszer-rezisztencia letörhető, ha a szotoraszibot karfilzomib hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák - a karfilzomib FDA-engedéllyel rendelkező hatóanyag több ráktípusban, de tüdőrák kezelésére egyelőre nincs jóváhagyva. Az eredmények szerint a karfilzomib a szotoraszibbal együtt szinergisztikus hatást fejt ki, amely szintén egy nem genetikai eredetű mechanizmuson alapul.

A KRAS számos ráktípusban mutálódik, többek között az NSCLC-s betegek mintegy 30%-ánál. A mutáns KRAS-fehérjét (G12C) specifikusan célba vevő kismolekulás inhibitorok, mint a szotoraszib, az első vonalbeli kezeléseket követően is engedélyezettek, és kezdetben gyakran hatásosnak tűnnek. A terápiás válasz azonban később csökkenést mutat, ami azt jelzi, hogy a daganatokban gyógyszer-rezisztencia alakul ki. Ez a rezisztencia lehet veleszületett, ami azt jelenti, hogy a kezelés toxikus hatásait kivédő mutációk már a gyógyszeres kezelés előtt is léteznek, vagy lehet szerzett, ami azt jelenti, hogy a mutációt a terápia indukálja. Mindkét esetben régóta úgy vélik, hogy a mutáció mögöttes mechanizmusa genetikai természetű. Mostanra azonban - részben Salgia és kutatócsoportja vizsgálatainak köszönhetően - egyre inkább elismerést nyer az az álláspont, hogy a rezisztencia kialakulásának nem csak a genetikai mechanizmusok lehetnek a mozgatórugói.

E tanulmány eredményei nemcsak a rákos daganatok kezeléssel szembeni rezisztenciájában szerepet játszó genetikai és nem genetikai eredetű mechanizmusok közötti kapcsolatra világítanak rá, hanem potenciális terápiás lehetőséget is kínálnak az NSCLC-s betegek terápiarezisztenciájának kezelésére. Ennél is fontosabb, hogy az eredmények egyedülállóak, mivel korábban nem vizsgálták behatóbban azt az elképzelést, hogy a KRAS-molekula alkalmazkodóképessége hatással lehet a klinikai válaszra. Ez egyben azt is jelenti, hogy a szotoraszibbal szembeni rezisztencia nem feltétlenül jelenti az adagraszib KRAS-gátlóval szembeni ellenállóképesség kialakulását. A Salgia és munkatársai által megállapított eredmények rávilágítanak a potenciális alternatív kezelési stratégiák potenciális előnyeire, például a karfilzomib és a szotoraszib kombinációjára a kihívást jelentő és refrakter NSCLC KRAS G12C tumorok kezelésében, ami egyben felhívja a figyelmet arra, hogy a beteg veleszületett rezisztenciatípusának kiderítése kulcsfontosságú a kezelés személyre szabásában. Ennek a további kidolgozására a kutatócsoport jelenleg egy klinikai vizsgálat indításán dolgozik.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers pinpoint nongenetic mechanisms in lung cancer resistance to one commonly used therapy

Acquired resistance to KRAS G12C small-molecule inhibitors via genetic/nongenetic mechanisms in lung cancer

Irodalmi hivatkozás:

Atish Mohanty et al, Acquired resistance to KRAS G12C small-molecule inhibitors via genetic/nongenetic mechanisms in lung cancer, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade3816