Új kiegészítő terápia nem-kissejtes tüdőrákban
A CTLA-4 hatóanyagok hozzáadása egy bizonyos betegcsoportban letörheti a tumorok terápiarezisztenciáját.
A Nature folyóiratban október 9-én jelent meg a University of Texas M. D. Anderson Cancer Center kutatóinak cikke, amelynek eredményei szerint az STK11 és/vagy KEAP1 tumorszuppresszor génekben specifikus mutációkat hordozó, áttétes, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel vált előnyössé a durvalumab és kemoterápia kombinációjához adott tremelimumab immunterápia alkalmazása - amely az ebben a betegpopulációban előforduló terápiás rezisztencia leküzdésére szolgál.
A most közzétett tanulmány eredményei a KEAP1 és az STK11 géneket olyan potenciális biomarkerekként azonosítják, amelyek segítségével a betegek jól elkülöníthetők aszerint, hogy profitálhatnak-e a CTLA-4 immunellenőrzőpont-gátlók, köztük a tremelimumab alkalmazásából.
Ezeknél a betegeknél a durvalumab és a kemoterápia kiegészítése tremelimumabbal magasabb általános válaszarányt (42,9%) eredményezett a durvalumabot és kemoterápiát (30,2%) vagy csak kemoterápiát (28%) kapó betegekhez képest. Ezeket a megfigyeléseket preklinikai modellek eredményei is bizonyították, ami alátámasztja a kettős ellenőrzőpont-gátló terápia alkalmazását az ilyen mutációkkal rendelkező betegek esetében.
“Az STK11 és KEAP1 mutációk gyakoriak az NSCLC-ben szenvedő betegeknél, és a jelenlegi standard első vonalbeli kezelések rossz klinikai kimenetelével asszociálhatók” - nyilatkozta a tanulmány társszerzője, Dr. Ferdinandos Skoulidis. “Bár korábbi kutatások szerint a CTLA-4-gátlók PD-1 vagy PD-L1-gátlókhoz történő hozzáadásának vannak potenciális előnyei, egyelőre nincsenek olyan megbízható biomarkereink, amelyekkel megjósolhatnánk, hogy mely betegeknél lehet a legjobb eredményeket elérni. Ez a vizsgálat az eddigi legerősebb bizonyítékokat szolgáltatja arra nézvést, hogy az STK11 és/vagy KEAP1-mutációt hordozó NSCLC-betegek szelektíven profitálhatnak a kettős immunellenőrzőpont-gátló terápiából.”
Ez a kutatás - amelyet 22 észak-amerikai és európai egyetemi központ, valamint több biotechnológiai és gyógyszeripari vállalat együttműködése tett lehetővé - klinikai kohorszok, betegminták, laboratóriumi modellek és a fázis III. POSEIDON klinikai vizsgálat adatainak elemzését egyesítette.
A 871 NSCLC-betegből álló klinikai kohorszban végzett kezdeti megfigyelések azt mutatták, hogy az STK11 és/vagy KEAP1 mutációkkal rendelkező betegeknél rosszabb eredményeket hozott a kemoterápia és a PD-1-gátló pembrolizumab kombinációja. A kutatók ezután 8592 nem laphámrákos NSCLC-tumor immunológiai és genetikai jellemzőit vizsgálták. Azt figyelték meg, hogy az STK11 és a KEAP1 gének mutációi a terápia szempontjából kevésbé kedvező tumorkörnyezettel, azaz a gyakran „hideg” mikrokörnyezetként emlegetett tumorkörnyezettel asszociálhatók. Az ilyen típusú környezetben sok szuppresszív myeloid sejt és kevesebb CD8+ citotoxikus T-sejt található, amelyek pedig igen fontosak a tumorok elleni küzdelemben. Megállapították azonban, hogy a CD4+ immunsejtekre ez a mikrokörnyezet kevésbé volt hatással, vagyis a kedvezőtlen környezet ellenére is jelen maradtak az STK11 és/vagy KEAP1 mutációval rendelkező tumorokban.
Ezen megfigyelések alapján logikus volt a kutatók feltételezése, miszerint a PD-1 vagy PD-L1 mellett a CTLA-4-et is célzó kettős ellenőrzőpont-gátló terápia javíthatná a kezelési eredményeket. A POSEIDON klinikai vizsgálat 1013 betegének elemzése során a kutatók megerősítették, hogy a durvalumab és kemoterápia kombinált kezeléshez a tremelimumab hozzáadása javítja a válaszarányt, valamint a progressziómentes és a teljes túlélést.
A vizsgálat korlátai közé tartozik ugyanakkor, hogy az eredmények egy részét a vizsgálat befejezése után elemezték, valamint az STK11 és/vagy KEAP1 mutációval rendelkező betegek korlátozott száma. A folyamatban lévő fázis IIIB TRITON klinikai vizsgálatban a kutatók már prospektív módon hasonlítják össze a durvalumabbal és tremelimumabbal végzett kettős immunellenőrzőpont-blokádot a kemoterápiával kombinált pembrolizumab terápiával.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Dual immunotherapy plus chemotherapy found to benefit specific subset of patients with lung cancer
CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors
Irodalmi hivatkozás:
Ferdinandos Skoulidis et al, CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07943-7
