Új vizsgálati hatóanyag a Rett-szindróma ritka variánsára
Az FDA a fázis III Marigold vizsgálat adatai alapján már idén gyógyszerjelölti státuszba veheti a súlyos epilepsziás rohamokkal járó, CDKL5 mutáció kezelésére szolgáló ganaxolon hatóanyagot.
Az epilepsziás rohamok kezelésére szolgáló innovatív készítmények fejlesztésére specializálódott Marinus Pharmaceuticals Inc. (Radnor, Pennsylvania, USA) augusztus 3-án benyújtotta ganaxolon hatóanyagú készítményük engedélyeztetési kérelmét az FDA részére. A fázis III. vizsgálati szakaszban lévő gyógyszer egy ritka, örökletes epilepszia-típus, a Rett-szindróma egyik variánsaként számon tartott CDKL5-mutáció kezelésére szolgál, az eredmények szerint jelentősen csökkenti a rohamok gyakoriságát. Az engedélyeztetési kérelemben a betegség súlyossága miatt elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) szerepel, így ezt az FDA 60 napon belül köteles megválaszolni, pozitív vélemény esetében pedig 6 hónapon belül döntést hozni a forgalomba hozatal engedélyezéséről. Mivel a Marinus már előrehaladott tárgyalásokat folytat a finn Orion Corporation vállalattal a ganaxolon esetleges jövőbeni európai forgalmazásáról, az is lehetséges, hogy a készítmény európai engedélyeztetése még az idei évben megkezdődik.
A CDKL5-mutációról
A CDKL5-hiányos rendellenesség vagy CDD (cyclin-dependent-kinase-like 5 deficiency disease) egy súlyos és ritka genetikai betegség, amelyet az X-kromoszómán található ciklinfüggő kináz-szerű 5 (CDKL5) gén mutációja okoz. A betegséget korán jelentkező, nehezen kontrollálható rohamok és súlyos neurológiai fejlődési zavarok jellemzik. A legtöbb CDD-ben érintett gyermek nem tud járni, beszélni vagy táplálkozni. Jelenleg nem áll rendelkezésre egyetlen, kifejezetten a CDD kezelésére engedélyezett terápia sem. A CDD a Rett-szindróma egyik altípusa: egyes ritka esetekben a Rett-szindróma klinikai megjelenése eltérhet a klasszikus tünetegyüttestől, variánsai a már korai csecsemőkorban kezdődő, korai epilepsziával járó súlyos forma (Early Seizure Variant vagy Hanefeld Variant) és a már korai csecsemőkorban kezdődő (Congenital Variant vagy Rolando Variant). Az Early Seizure Variant a CDKL5 gén, a Congenital Variant pedig a FOXG1 mutációjának következménye. Mindkettő – hasonlóan a klasszikus Rett-szindrómához – halmozottan sérült állapotot eredményező, összetett tünetegyüttes. A súlyos, atípusos változatok mellett egy enyhébb tünetegyüttest is leírtak a kutatók, ez a Preserved Speech Variant (vagy Zapella Variant), ez esetben a beszéd egyszerű szavak és kifejezések formájában megmarad, enyhébb a kézsztereotípia, ritkábban jelennek meg epilepsziás rohamok.
A CDKL5 gén egy olyan fehérje előállításához kódol utasításokat, amely elengedhetetlen a normális agyfejlődéshez. A CDKL5 gén mutációi csökkentik a funkcionális CDKL5 fehérje mennyiségét, vagy megváltoztatják aktivitását az idegsejtekben. A CDKL5 fehérje hiánya vagy funkciójának károsodása megzavarja az agy fejlődését, de egyelőre nem tisztázott, hogy ezek a változások hogyan okozzák a CDD sajátos jellemzőit. A CDKL5 fehérje kinázként működik, azaz olyan enzimként, amely más fehérjék aktivitását változtatja meg azáltal, hogy meghatározott pozíciókban oxigén- és foszfátatomokat (foszfátcsoportot) ad hozzá. Jelenleg még az sem ismert teljesen, hogy a CDKL5 fehérje mely fehérjéket veszi célba. A CDD egy X-kromoszómához kötött dominánsan öröklődő rendellenesség, főként nőknél fordul elő (4:1 nő-férfi arány), viszont a CDKL5 génmutációval rendelkező férfiaknál a betegség súlyosabb tünetekkel jelentkezik. A CDD-ben szenvedő betegek számára a rohamok jelentik a legnagyobb problémát, mivel általában súlyosak és gyógyszeres kezeléssel nehezen kontrollálhatók. A rohamok többféle típusa fordul elő, köztük a gyermekkori görcsök, a mioklónusos rohamok és a tónusos-klónusos rohamok. A mindennapi funkciók súlyosan károsodhatnak, a finommotoros képességek, például a kis tárgyak felszedésének képessége erősen csökken; az érintettek körülbelül fele tudja csak tudatosan használni a kezét. A betegek mintegy háromnegyedénél mutatható ki látáskárosodás. A legtöbb betegnél súlyos értelmi fogyatékosság és a beszédkészség jelentős károsodása vagy teljes elvesztése lép fel.
A hatóanyagról (ganaxolon)
A ganaxolon, a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátora, egy olyan vizsgálati készítmény, amely intravénás és orális formulában is fejlesztés alatt áll. A hatóanyag a szinaptikus és extraszinaptikus GABAA-receptorokra gyakorolt hatásán keresztül roham- és szorongáscsökkentő hatást fejt ki. A ganaxolont több mint 1800 gyermek és felnőtt alanyon vizsgálták különböző indikációkban, terápiásan releváns dózisszinteken és kezelési rendben, több mint három éve értékelik klinikai vizsgálatokban.
A Marigold-vizsgálatról
A Marinus 2020-ban fejezte be a globális, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III. Marigold vizsgálatot (NCT03572933), amelybe 101 beteget vontak be. A részvételre olyan 2 és 21 év közötti gyermekek és fiatal felnőttek voltak jogosultak, akiknél a betegséggel asszociált CDKL5 génváltozatot mutattak ki. A 6 hetes kiindulási időszakot követően a vizsgálat résztvevőit randomizálták, hogy 17 héten át a már meglévő antikonvulzív kezelésük mellett orálisan szedhető ganaxolont (legfeljebb 1800 mg/nap) vagy placebót kapjanak. A kettős vak fázist követően a betegek jogosultak voltak a ganaxolon kezelés folytatására egy nyitott elrendezésű vizsgálati kiterjesztés keretében. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a súlyos motoros rohamok 28 napos gyakoriságának százalékos változása volt a kettős vak fázisban a 6 hetes prospektív kiindulási időszakhoz képest. A ganaxolon-kezelésben részesülő betegeknél a fő motoros rohamok gyakoriságának jelentős, 30,7 százalékos medián csökkenése volt tapasztalható, szemben a placebót kapó betegek 6,9 százalékos csökkenésével, ami az elsődleges végpont elérését jelentette (p=0,0036). A ganaxolont a betegek általában jól tolerálták, biztonságosságii profilja összhangban volt a korábbi klinikai vizsgálatokkal. A leggyakoribb mellékhatás az aluszékonyság volt. A Marigold nyílt elrendezésű kiterjesztésében a legalább 12 hónapig ganaxolonnal kezelt betegeknél (n=48) a fő motoros rohamok gyakorisága átlagosan 49,6%-kal csökkent.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
