A cukorbetegség kezelésének Szent Grálja?

A Nature Communications folyóiratban május 3-án jelent meg a University of Pittsburgh kutatóinak cikke, amelyben a cukorbetegség egy új, lehetséges kezelési módjához találták meg a szükséges eszközt egy enzim működésének tanulmányozása során.

A történet 2016-ban kezdődött, amikor a University of Pittsburgh kutatói, Dr. Farzad Esni és Jing Hu egereken végeztek egy olyan kísérletet, amelyben a fokális adhéziós kináz (FAK) nevű enzimet kódoló gén két példányának egyikét törölték. Eredetileg a FAK enzim hasnyálmirigyrákban betöltött szerepe érdekelte őket, de egy meglepő felfedezés hamarosan teljesen más irányba terelte a kutatást.

“A beavatkozást követően a hasnyálmirigy nagyon furcsán nézett ki, körülbelül úgy, mintha egy sérülés után regenerálódni próbálna” - nyilatkozta Esni. Ennél is furcsább volt azonban, hogy a hasnyálmirigyben lévő sejtek egy csoportja elkezdett inzulint és amilázt is termelni. Normális esetben az egerekben és emberekben a vércukorszintet szabályozó hormont, az inzulint a béta-sejtek termelik, míg az amilázt, egy emésztést elősegítő enzimet az acináris sejtek. Az acináris és a béta-sejtek funkciói nagyon különbözőek, így első látásra nem volt semmi értelme annak, hogy a sejtcsoport a kettő kombinációjának tűnjön.

“Három lehetséges magyarázat volt arra, amit az egér modellszervezetekben láttunk” - sorolta Esni. “Az egyik, hogy egyszerűen a kutatásunknak valamilyen mesterséges eredménye, artifaktuma, műtárgya alakult ki. A második, hogy a béta-sejtek kezdtek el amilázt termelni, ennek sincs sok jelentősége. Viszont a harmadik eshetőség, hogy az acináris sejtek inzulint kezdenek el termelni, ez a cukorbetegség terápiájának Szent Grálja lenne!”

A további kutatások során az látszott igazolódni, hogy Esni és csapata valóban a Szent Grálra bukkant. Mostani tanulmányukban a kutatók azt mutatták be, hogy egy FAK-gátló gyógyszer (PF562271, FAKi), amelyet eredetileg rákos betegségek kezelésében vizsgáltak, az acináris sejteket úgynevezett ADIP sejtekké (acinar-derived insulin-producing cells) alakította át, ami segített szabályozni a vércukorszintet cukorbeteg egerekben és főemlősökben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy cukorbetegeknél a FAK-gátlók alkalmazása új utat jelenthet az inzulinpótló terápiák helyettesítésére.

Az ADIP sejtek aktivitását cukorbeteg állati modellszervezetekben vizsgálták: a kutatók részben vagy teljesen kiirtották az állatok béta-sejtjeit egy sztreptozotocin nevű vegyület alacsony vagy magas dózisú alkalmazásával, ezzel imitálva különböző súlyosságú cukorbetegséget. Ezután az egereket 3 héten keresztül a szájon át szedhető PF562271 nevű FAK-gátló gyógyszerrel vagy placebóval kezelték.

A FAK-gátlóval kezelt egerek visszanyerték eredeti béta-sejttömegük mintegy 30%-át, és a kezelés részben javította a hiperglikémiát. Ezek az eredmények a vizsgálat végéig, azaz néhány hétig fenn is maradtak, ami arra utal, hogy már az egyszeri kezelés hosszú távú előnyökkel járhat a cukorbetegség kontrollja szempontjából.

A kutatócsoport a FAK-inhibitor készítmény hatását főemlősökön is megvizsgálta. Miután négy makákó egyed cukorbetegséget kiváltó sztreptozotocint kapott, napi 5-20 egység inzulinra volt szükségük a vércukorszintjük szabályozásához. Ezután a kutatók az egyik ilyen cukorbeteg makákót 3 hetes FAK-gátló kúrával kezelték. Hat héttel később az állat inzulinigénye 60%-kal csökkent, ami stabil javulást jelentett, és további kezelés nélkül ez az állapot fenn is állt a kísérlet négy hónappal későbbi befejezéséig.

Az acináris sejtek inzulintermelésre való rábírásának ötlete nem új ugyan, de korábban ezt géntechnológia alkalmazásával próbálták meg elérni. A FAK-gátlók transzlációs, azaz gyógyszerré válásának útja pedig sokkal könnyebb lehet, mint a genetikai megközelítéseké, mivel a PF562271 hatóanyagot már tesztelték onkológiai célú fázis I. klinikai vizsgálatokban. A másik nagy előnye, hogy szájon át adagolható, ami egyszerűbb, mint a bonyolult genetikai eszközök (ezek általában idegen gének vírusvektorokkal történő bejuttatását vagy géneket bekapcsoló genetikai faktorokat foglalnak magukban).

“Funkcionálisan az ADIP sejteknek hasonlónak kell lenniük a más vizsgálatokban az acináris sejtekből képzett inzulintermelő sejtekhez, de fontos különbség, hogy a mi sejtjeink ténylegesen beszivárogtak a már meglévő hasnyálmirigy-szigetekbe, ahol a béta-sejtek normális esetben elhelyezkednek” - összegzett Esni. “A mi sejtjeink képesek kihasználni a szigetek nyújtotta előnyös környezetet, ahol hozzáférésük van a vérerekhez a glükózszint monitoringja céljából, ez pedig sokkal hatékonyabbá teszi őket.”

A FAK-gátlót cukorbetegeken tesztelő klinikai vizsgálat elindításának végső reményében Esni és csapata most hosszú távú kísérleteket tervez egereken, hogy megvizsgálják a hiperglikémia kontroll időtartamát a gyógyszer egyszeri adagolása után az 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egér modellszervezetekben, és már megkezdték a FAK-gátlás hatásainak értékelését in vitro humán hasnyálmirigy-szövetekben is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Repurposed cancer drug could treat diabetes by nudging pancreatic acinar cells to produce insulin

Acinar to β-like cell conversion through inhibition of focal adhesion kinase

Irodalmi hivatkozás:

Shakti Dahiya et al, Acinar to β-like cell conversion through inhibition of focal adhesion kinase, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47972-4