A különleges MAIT sejtek

A Science Immunology folyóiratban november 10-én jelent meg a La Jolla Institute for Immunology (LJI) kutatóinak cikke, amelyben a T-sejtek egy rendkívül különleges, univerzális alcsoportjával kapcsolatos legfrissebb kutatási eredményeiket osztották meg: az úgynevezett MAIT sejtekben (MAIT; mucosal-associated invariant T-cells) hatalmas potenciál rejlik mind infektológiai, mind onkológiai felhasználás tekintetében.

A legtöbb T-sejt csak abban az adott személyben képes működni, akinek a szervezete létrehozta őket. A T-sejtek a kórokozókon található, azokhoz kapcsolódó molekuláris fragmentumokra reagálva küzdenek a szervezetet ért fenyegetések ellen, de csak akkor, ha ezek a molekulák az adott személy saját szöveteiből származó markerekhez kapcsolódnak. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy egy adott személy T-sejtjei nem fognak működni például a szomszédjának vagy családtagjának a szervezetében, és ez fordítva is igaz.

“Azonban mindannyiunknak vannak olyan T-sejtjei, amelyekre nem vonatkoznak ezek a szabályok” - fejtette ki Dr. Mitchell Kronenberg, a cikk szerzője és a kutatás vezetője. “Az egyik ilyen sejttípust a nyálkahártya-asszociált invariáns T-sejtek alkotják, amelyek ráadásul olyan szuperképességgel is rendelkeznek, hogy képesek ugyanazokat a markereket felismerni, akár emberből, akár egérből származnak - azaz funkcionalitásukat nem csak egyének, hanem fajok között is megőrzik.”

Kronenberg ezt a felfedezést megdöbbentőnek nevezi, hiszen a törzsfejlődés során az ember körülbelül 60 millió évvel ezelőtt vált el az egerektől. És mivel a MAIT-sejtek minden egyénnél azonosak, könnyebben felhasználhatók lennének a sejtterápiás alkalmazásokban, ahol elvileg egy adott személy sejtjeit be lehetne adni bárki másnak, ugyanúgy megőriznék működőképességüket.

A most megjelent tanulmány pontosan a MAIT-sejtek sejtterápiás felhasználásának kérdéseit járja körül, például felvet egy ellentétes irányú tézist is: ha a normál T-sejteket a MAIT-sejtekhez hasonlóvá tudnánk tenni, gyorsabban, olcsóbban és univerzális módon tudnánk bevezetni őket fertőzések és daganatos betegségek kezelésében.

Miért különlegesek a MAIT sejtek?

Kronenberget kezdetben a MAIT-sejtek a váratlanul gyors reakciósebességük miatt érdekelték. A tipikus T-sejteknek néhány napra van szükségük ahhoz, hogy kifejlődjenek a csecsemőmirigyben, és csak a timusz elhagyása után - és több napos kórokozó általi stimuláció után - alkalmazkodnak az új fenyegetések elleni küzdelemhez. A MAIT-sejtek azonban ennél sokkal gyorsabbak, mivel a fertőzés általánosabb markereire tudnak reagálni, ahelyett, hogy nagyon specifikus szöveti típusú markerekre vadásznának. Ezt nagyjából úgy lehet elképzelni, hogy a MAIT-sejtek számára a vörös zászló mindenképpen vörös zászlót jelent, függetlenül attól, hogy éppen ki lengeti.

Ez a széles körű specificitás a MAIT sejteket az immunrendszer első vonalában harcoló sejtjeihez teszi hasonlóvá, mint amilyenek például a makrofágok és a neutrofilek, amelyek a veleszületett, natív immunrendszert alkotják. A MAIT sejtek rendelkeznek ezzel a “natív-szerű” tulajdonsággal, és valóban a gyors reagálású hadtestekhez hasonlóan működnek, mivel a megfigyelések szerint igencsak hajlamosak összegyűlni az olyan szövetekben, mint a tüdő és a belek, ahol a szervezetet folyamatosan fenyegetik a levegőben és az élelmiszerrel terjedő kórokozók.

A mostani tanulmány egyik legfontosabb állítása, hogy a MAIT-sejtek nem csak egy személyen belül ismerik fel a különböző markereket, hanem képesek reagálni az egyes személyek, sőt, akár a fajok közötti közös markerekre. A kutatók az ilyen típusú közös markereket “konzerváltnak” nevezik, és egy hipotézis szerint azért közösek, mert ezeknek a markereknek nem volt oka arra, hogy az évszázadok-évezredek során megváltozzanak, így rokon fajok között azonosak, vagy nagyon hasonlóak maradtak.

Ám csak azért, mert ezek a MAIT sejtek több fajban is ugyanúgy néznek ki, még nem jelenti azt, hogy pontosan ugyanúgy harcolnak a kórokozók ellen - vagy hogy pontosan ugyanúgy termelik a működésükhöz szükséges energiát.

Miért érdemes egérsejteket vizsgálni?

Az emberi és egér MAIT-sejtek összehasonlítása fontos a jövőbeli preklinikai vizsgálatokhoz, amelyekben az egerek hasznos modellként szolgálhatnak annak pontos tanulmányozásához, hogy ezek a sejtek hogyan küzdenek a kórokozók ellen. Kronenberg és munkatársai egyetlensejt-szekvenálást (single-cell sequencing) és más eszközöket használtak arra, hogy összehasonlítsák az emberi és egér MAIT sejtek génexpressziós útvonalainak eltéréseit, különbségeit. Megállapították, hogy az egereknek kétféle MAIT-sejtjük van, amelyek különböző gyulladásos molekulákat, citokineket termelnek. Az egyik fajta MAIT-sejt, amelyet MAIT1-nek neveztek el, interferon-gamma citokint termel inkább, míg a MAIT-sejtek másik fajtája, a MAIT-17 interleukin-17 citokint termel nagyobb mennyiségben.

A Nature Cell Biology folyóiratban megjelent korábbi tanulmányukban a kutatók kimutatták, hogy bakteriális fertőzés után a MAIT1 és MAIT17 sejtek száma változatlan marad ugyan, de hónapokig „szuper-feltöltöttekké” válnak, vagyis erősebb reagálásra, védőfunkcióra képesek. A MAIT1 sejtek a vírusokat, például az influenzát veszik célba, míg a MAIT17 sejtek a baktériumok ellen hatékonyabbak.

A mostani tanulmányban a kutatócsoport megállapította, hogy mindkét faj (egér és ember) MAIT-sejtjei a tipikus T-sejtekhez képest jobban képesek a zsír felvételére és tárolására, ami arra utal, hogy a MAIT sejtek az energiaellátás szempontjából jobban függenek ettől a tápanyagtól. Ez a felfedezés összhangban van Kronenberg korábbi munkájával is, amely kimutatta, hogy egyes MAIT-sejtek funkcionalitása a kórokozók elleni küzdelemben a zsírtól függ. A legfontosabb különbség a fajok között az volt, hogy az emberekben nem kettő, hanem csak egyféle MAIT sejt létezik, ez viszont egyaránt képes interferon-gamma és IL-17 termelésére is - ennek a fajok közötti különbségnek genetikai és környezeti okait egyaránt felfedték a kutatók.

Milyen újdonságot jelentenek ezek a sejtek a klinikai kutatás számára?

Ha a normális sejteket olyan natív-szerűvé, univerzálisan használhatóvá tudnánk tenni, mint a MAIT sejtek, hatásosabb, olcsóbb és széles körben használható onkológiai sejtterápiás módszereket lehetne kifejleszteni. Kronenberget az is érdekli, hogy a kutatók képesek-e úgy módosítani a MAIT-sejteket, hogy csökkentsék az IL-17 szintjét a szervezetben. Bár az IL-17 segít a fertőzések leküzdésében, egyes T-sejtek rossz célpontok ellen termelnek IL-17-et, ami káros gyulladást, sőt autoimmun betegségeket is kiválthat.

“Vannak olyan esetek, amikor az IL-17 hősből rosszfiúvá válhat” - magyarázza Kronenberg. “Tehát, bár vannak olyan esetek, amikor több MAIT17-sejtet szeretnénk indukálni, és üdvös lenne bővíteni populációjukat, viszont szeretnénk olyan módszereket is találni, amelyekkel megakadályozhatjuk, hogy olyan helyzetekben keletkezzenek, amikor esetleg nem azt teszik, amit szeretnénk."

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A closer look at rebel T cells: MAIT cells

Transcriptomes and metabolism define mouse and human MAIT cell populations

Irodalmi hivatkozás:

Shilpi Chandra et al, Transcriptomes and metabolism define mouse and human MAIT cell populations, Science Immunology (2023). DOI: 10.1126/sciimmunol.abn8531. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abn8531