B12 vitaminnal javítható a fingolimod hatásossága

A Cell Reports folyóiratban december 7-én jelent meg a Sanford Burnham Prebys intézet (La Jolla, Kalifornia, USA) kutatóinak cikke, amelynek fő megállapítása, hogy a Sclerosis multiplex kezelésében használt fingolimod hatásossága javítható az agy B12 vitaminnal történő ellátásával. A kutatók nagyon régen, már több évtizede megfigyeltek egy érdekes összefüggést a B12-vitamin (kobalamin), a központi idegrendszer (CNS) egészséges fejlődését és működését támogató alapvető tápanyag és az autoimmun eredetű krónikus Sclerosis multiplex (SM) között. A párhuzam lényege, hogy mind a B12-vitamin hiánya, mind az SM igen hasonló neurológiai tüneteket okoz, beleértve a kezekben és lábakban jelentkező zsibbadást vagy bizsergést, a látásromlást, a járás vagy a normális beszéd nehézségeit és a kognitív funkciók csökkenését, például memóriazavarokat.

A mostani tanulmány eredményei alátámasztják ezt a hipotézist, sőt, a kutatók egy olyan új molekuláris kapcsolatot írtak le a B12-vitamin és az SM között, amely az agyban található asztrocitákban játszódik le. A kutatás jelentősége, hogy új módszerek fejlesztése válik lehetővé az SM terápiájában a központi idegrendszer B12-vitaminpótlásán keresztül.

“Az agy B12-vitamin-hordozó fehérjéjének, a transzkobalamin-2 (TCN2) proteinnek és a már engedélyezett SM-gyógyszer, a fingolimod közös molekuláris kötődése mechanisztikus kapcsolatot teremt a B12 jelátvitel és az SM-et irányító folyamatok között, és ez a neuroinflammáció enyhítése, valamint valószínűleg a neurodegeneráció mérséklése felé mutat” - fejtette ki Jerold Chun, a cikk egyik szerzője. “Az agy B12-vitaminnal és fingolimoddal (vagy potenciálisan rokon molekulákkal) történő ellátása javíthatja mind a jelenlegi, mind a jövőbeli SM-terápiák hatásosságát.”

A Sanford Burnham Prebys csapata a University of Southern California, a japán Juntendo University, a Tokiói Gyógyszerészeti és Élettudományi Egyetem, valamint a State University of New York kutatóival közösen dolgozott, és elsősorban a fingolimod (Gilenya) hatóanyag, egy szfingozin-1-foszfát (S1P) receptor modulátor molekuláris működésére összpontosítottak, amely hatásmechanizmusa szerint megakadályozza az SM-betegek agyát tévesen megtámadó T- és B-immunsejtek központi idegrendszerbe kerülését.

Az SM állati modelljeivel valamint emberi post mortem agyakkal dolgozva a kutatók megállapították, hogy a fingolimod a B12 kommunikációs útvonalak funkcionális és fizikai szabályozásával, különösen a CD320 nevű B12-receptor szintjének megemelésével is asszociálható. A CD320 receptor a B12 vitamin felvételéhez és hasznosulásához szükséges, amikor a vitamin a TCN2 fehérjéhez kötődik, mivel ez a protein végzi a B12 vitamin disztribúcióját az egész szervezetben, így a központi idegrendszerben történő elosztásáért is felelős. A mostani cikk egyik legfontosabb megállapítása, hogy ez a folyamat az asztrocitákon belül a fingolimoddal is kölcsönhatást mutat, és ez a kapcsolat az SM-betegek agyában is megfigyelhető. A kutatók kimutatták, hogy a CD320 szokásosnál alacsonyabb szintje vagy az étrend B12-korlátozása rontotta a betegség lefolyását az SM állatmodelljeiben, és csökkentette a fingolimod terápiás hatékonyságát is, mégpedig egy olyan mechanizmuson keresztül, amely eltéríti a fingolimodnak a TCN2-B12 komplexhez kötődését (ez a kötődés tenné lehetővé téve a hatóanyag szállítását az asztrocitákba a CD320-mal való kölcsönhatásokon keresztül).

Ezek az új eredmények tovább erősítik a B12-vitamin pótlásának jótékony hatását - különösen a vitaminnak az asztrocitákhoz történő eljuttatása szempontjából -, miközben a kutatók azt is feltárták, hogy ez nem egyirányú kapcsolat, mivel a fingolimod képes korrigálni a károsodott asztrocita-B12 útvonalat az SM-ben szenvedő betegeknél. A kutatók szerint lehetséges, hogy a már engedéllyel rendelkező más S1P-receptor-modulátorok, például a Mayzent (sziponimod), a Zeposia (ozanimod) és a Ponvory (poneszimod) is hozzáférhetnek ennek a központi idegrendszeri mechanizmusnak legalább egy részéhez. A tanulmányban új ismeretek szerepelnek arra vonatkozóan is, hogy a B12-TCN2-CD320 útvonalat hogyan szabályozzák a szfingolipidek, különösen a szfingozin, a fingolimod természetben előforduló és endogén szerkezeti analógja. Ezek az ismeretek megkönnyíthetik a kifejezetten az agy B12-vitaminpótlására alkalmas készítmények, formulák kifejlesztését, és a feltárt mechanizmus a jövőben más neuroinflammatorikus és neurodegeneratív állapotok innovatív terápiáinak kidolgozására is alkalmas lehet.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Similarity between vitamin B12 loss and multiple sclerosis revealed

FTY720 requires vitamin B12-TCN2-CD320 signaling in astrocytes to reduce disease in an animal model of multiple sclerosis

Irodalmi hivatkozás:

Deepa Jonnalagadda et al, FTY720 requires vitamin B12-TCN2-CD320 signaling in astrocytes to reduce disease in an animal model of multiple sclerosis, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113545