Biztató eredmények mielodiszpláziás szindrómában

A Forty Seven Inc. december 9-jén nyilvánosságra hozott fázis Ib vizsgálati adatai szerint az azacitidinnel kombinációban alkalmazott magrolimab jó hatásosságot és tolerálhatóságot mutatott mielodiszpláziás szindróma (MDS) és akut mieloid leukémia (AML) kezelésében. Az új eredményeket a cég képviselői az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH, American Society of Hematology) Orlandóban megrendezett 61. éves konferenciáján ismertették. A magrolimab vizsgálati hatóanyagot a Forty Seven Inc. mielodiszpláziás szindróma, akut mieloid leukémia, non-Hodgkin limfóma, petefészekrák és kolorektális karcinóma indikációkra fejleszti, és az Egyesült Államokban, valamint Európában is megkezdte a párbeszédet a hatóságokkal. Az FDA már „Fast Track” minősítést adott MDS, AML, relapszáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), follikuláris limfóma valamint a B-sejtes non-Hodgkin limfóma két formája indikációkban, továbbá mind az FDA mind az EMA ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítéssel látta el a magrolimabot. A Fast Track minősítés azt jelenti, hogy az FDA már a gyógyszer fejlesztése során segítséget nyújt, később pedig az engedélyezési folyamatot is felgyorsítja, ha az új szer súlyos állapotok (pl. AIDS, Alzheimer-kór, szívelégtelenség, rákos megbetegedések, epilepszia, depresszió, cukorbetegség, de egyedi elbírálás alapján más állapot is lehet) kezelésére szolgál, vagy ha kielégítetlen gyógyászati szükségletet elégít ki, márpedig jelenleg az AML-ben épp ez a helyzet, ugyanis a betegek 75%-a nem reagál megfelelően a rendelkezésre álló kezelésekre.

A vizsgálati hatóanyagról (magrolimab)

A magrolimab egy monoklonális antitest, melynek célpontja a CD47 fehérje: ezzel az immunglobulinhoz hasonló molekulával védekeznek a rákos sejtek a szervezet makrofágjai ellen, melyek feladata az lenne, hogy megsemmisítsék a testidegennek észlelt sejteket. A CD47 a makrofágok felszínén található SIRPα (signal regulation protein alpha) receptorhoz kapcsolódik, és gátolja azok fagocitáló aktivitását – azaz a szignál egyfajta „ne falj fel” üzenet, és gyakori, hogy a makrofágok nemhogy nem ölik el, hanem még segítik is a rákos sejtek növekedését, szaporodását. Korábbi vizsgálatok megnövekedett CD47-szintet mutattak ki számos daganattípusban, úgymint ovárium-, emlő-, vastagbél-, hólyag-, prosztatarák, hepatocelluláris karcinóma, glióma és mieloid leukémia – ez a magyarázata annak, hogy a Forty Seven Inc egyszerre miért kérte és kapta is meg ilyen sok indikációban az FDA-tól a „Fast Track” minősítést. Korábbi vizsgálatokból már az is ismert, hogy a CD47 antigén blokkolása akár a daganatsejteken, akár a tumor mikrokörnyezetében javította a daganatok sugárérzékenységét és fokozta azok CD8+ T-sejtekkel való infiltrációját.

Az azacitidin daganatellenes hatását feltételezhetően többféle módon fejti ki, beleértve a csontvelő kóros vérképző sejtjeire gyakorolt citotoxikus hatást és a DNS hipometilációt. Az azacitidin citotoxikus hatásait többféle mechanizmus okozhatja, a többi között a DNS-, RNS- és proteinszintézis gátlása, az RNS-be és DNS-be történő beépülés és a DNS-károsító reakcióutak aktiválása. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidin beépülése a DNS-be a DNS-metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipometilációjához vezet. A normális sejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a sejthalált előidéző reakcióutakban szerepet játszó, hibásan metilált gének DNS hipometilációja gén re-expressziót, és a rákos sejtekben a rák ellen védő mechanizmusok helyreállását eredményezheti. A DNS hipometiláció citotoxicitással szembeni, valamint az azacitidin egyéb hatásainak relatív jelentőségét a klinikai kimenetel szempontjából még nem határozták meg. A mielodiszpláziás szindróma bármelyik altípusa ellen alkalmazható intravénásan vagy bőr alá adva, az adagolás nem különbözik. A kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

A folyamatban lévő fázis Ib vizsgálatról és a vizsgálati programról

A Forty Seven fázis Ib vizsgálata, melyet részben a California Institute of Regenerative Medicine (CIRM) állami intézmény finanszírozott az azacitinibbel kombinációban alkalmazott magrolimab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta mielodiszpláziás szindróma magas kockázatának kitett, valamint akut mieloid leukémiában szenvedő kezeletlen betegeken, akiknél kemoterápia alkalmazása nem volt lehetséges. Kezdetben minden beteg 1 mg/kg magrolimab bevezető adagot kapott, melyet folyamatosan emeltek az anémia kezelésére, majd teljes dózisú azacitidin kezelést és hetente egyszeri 30 mg/kg magrolimab fenntartó dózist kaptak. A vizsgálat fázis Ib szakaszában összesen 62 beteg szerkombinációban történő kezelésére került sor, ebből 35 beteg MDS-ben, míg 27-en AML-ben szenvedett. A köztes adatközlés időpontjában 46 betegnél lehetett értékelni a terápiás választ (24 magas kockázatú MDS és 22 AML beteg). Az MDS-ben szenvedőknél a teljes válaszarány (ORR, overall response rate) 92% volt, ebből 12 beteg (50%) teljes választ (CR, complete response), 8 beteg (33%) a csontvelő vonatkozásában teljes választ mutatott, két betegnél (8%) pedig a hematológiai paraméterek javulását figyelték meg. A további két betegnél a betegség stabilizálódott. A kezeletlen, AML-ben szenvedő betegek csoportjában az ORR 64% volt, 9 beteg (41%) ért el teljes terápiás választ, háromnál (14%) figyelték meg a vérkép nem tökéletes rendeződésével járó javulást (CRi), egy beteg pedig morfológiailag leukémia-mentes állapotot (MILFS, morphologic leukemia-free state) mutatott. Ezen kívül 7 betegnél (32%) stabilizálódott a betegség, és mindössze 1 beteg (5%) mutatott progresszív betegséglefolyást. A terápiás válaszig eltelt időszak medián hossza mind az MDS, mind az AML betegek esetében 1,9 hónap volt. A teljes túlélés (OS, overall survival) tekintetében a fázis Ib vizsgálat még nem tudott mérhető, értékelhető eredményekkel szolgálni az MDS tekintetében 6,4 hónapos medián hosszúságú utánkövetési időszak (2,0-14,4 hónap terjedelem) illetve az AML tekintetében a 8,8 hónapos medián hosszúságú utánkövetési időszak (1,9-16,9 hónap) során.

Folyamatban vannak a betegek mutációs elemzései annak érdekében, hogy a terápiás válasz az egyes részcsoportok szerint külön is értékelhető legyen. A 9 értékelhető TP53 mutációt hordozó AML-betegből 7 (78%) ért el objektív terápiás választ, ezen belül 4 beteg teljes választ (CR), 33% pedig CRi-t mutatott. A TP53 mutációt gyakran asszociálják a betegség rossz prognózisával, és a TP53 mutációt hordozó betegek eddig refrakternek bizonyultak a rendelkezésre álló terápiákkal szemben. És talán a legfontosabb, a vizsgálati hatóanyag hatásmechanizmusát igazoló eredmény, hogy az objektív választ mutató betegeknél a kezelési időszak alatt a csontvelőben jelentősen nőtt az infiltrálódott CD4 és CD8 T-sejtek száma – ez azt mutatja, hogy a magrolimab és az azacitidin kombinált alkalmazása valóban adaptív T-sejt választ válthat ki.

A vizsgálati adatok begyűjtésének időpontjában a magrolimab-azacitidin kombinációt a betegek jól tolerálták, és a monoterápiában alkalmazott azacitidinhez képest nem tapasztaltak megnövekedett toxicitást. A nemkívánatos események az előzetes klinikai tapasztalatokkal összhangban voltak. A kombinált kezelés első 60 napján haláleset nem fordult elő, és a 62-ből csak egyetlen betegnél (1,6%) kellett felfüggeszteni a kezelést a terápiával összefüggő nemkívánatos esemény miatt.

A Forty Seven a magas kockázatú MDS indikáció tekintetében már egyeztette klinikai vizsgálati terveit az FDA-val, és egy ENHANCE nevű fázis III randomizált kontrollos vizsgálat (RCT) indítását tervezi, amelyben a magrolimab és azacitidin kombináció hatásosságát az azacitidin monoterápia hatásosságával hasonlítja majd össze. Ezen felül további betegeket is bevonnak a folyamatban lévő fázis Ib vizsgálatba egy módosított protokollal, ami azt jelenti, hogy a cég egyszerre két úton próbálja meg elérni a gyorsított engedélyeztetés (accelerated approval – ilyen esetben az engedélyezési időszak a normál 10 hónap helyett mindössze 6 hónap). Amennyiben sikerrel járnak, és a klinikai vizsgálatok adatai is biztatóak, a magrolimab már 2021 végére forgalomba kerülhet, először minden bizonnyal az Egyesült Államokban.

Az akut mieloid leukémiáról (AML)

Az akut mieloid leukémia (AML) klasszifikációjáról, prognosztikai faktorairól, jelenleg alkalmazott és a jövőben várható új kezelési módszereiről részletesen írtunk korábbi cikkünkben, mely a következő linkre kattintva érhető el: Akut myeloid leukaemia.

Források:

1. Forty Seven, Inc. Announces Updated Data from Ongoing Clinical Trial of Magrolimab Showing Robust, Durable Activity in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia

2. Forty Seven, Inc. Granted Fast Track Designation for Magrolimab (5F9) for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia

3. Forty Seven, Inc. Announces Foundational Preclinical Data Supporting the Development of FSI-174 in Combination with Magrolimab as a Novel All Antibody Conditioning Regimen for Hematopoietic Stem Cell Transplantation

4. The First-in-Class Anti-CD47 Antibody Magrolimab (5F9) in Combination with Azacitidine Is Effective in MDS and AML Patients: Ongoing Phase 1b Results

5. Forty Seven: Early Indications Suggest Magrolimab Could Be A Winner

6. Forty Seven Announces 2020 Strategic Priorities and Expected Milestones

7. A sugárterápia hatása a daganatellenes immunválaszra