Fázis III szakaszba ért a COVID-19 elleni inhalálható interferon

Tavaly nyáron a Southampton székhelyű Synairgen PLC részvényei hirtelen rakéta módjára, 300%-kal törtek felfelé amikor a cég közölte klinikai vizsgálatuk eredményeit, melyben a COVID-19 fertőzés kezelésére kifejlesztett inhalálható interferon béta-1a hatásosságáról számoltak be. A további eredmények nyilvánosságra hozatala újabb 30%-os árfolyamemelkedést eredményezett, ám a szakértők szerint egy meglehetősen baljós, sötét árnyék vetült a csodásan hangzó eredményekre. Az interferon kezelések egyik ismert hatása ugyanis, hogy pont annak az ACE2 (angiotenzin-konvertáz enzim) receptornak, sejtfelszíni fehérjének a mennyiségét növeli, amely a SARS-CoV-2 vírus legfőbb belépési pontja, ezért szakértői körökben sokan nem csak azt vonták kétségbe, hogy az interferonok hatásosnak bizonyulhatnak a COVID-19 kezelésében, hanem egyenesen amiatt aggódtak, hogy a terápia súlyosbítani fogja a fertőzést.

A Synairgennel a gyógyszer fejlesztésében együttműködő University of Southampton azonban január 11-én a Nature Genetics folyóiratban egy olyan felfedezésről számolt be, mely teljesen új alapokra helyezi eddigi ismereteinket az ACE2-ről. Az egyetem kutatói ugyanis azt figyelték meg, hogy a Synairgen által kifejlesztett SNG001 kódnevű interferon alkalmazása az ACE2 egy rövid láncú formájának mennyiségét növelte meg, amelyről hiányzik a SARS-CoV-2 kötődési helye. A kutatók úgy gondolják, hogy a rövid forma képződése a szervezet vírusokkal szembeni természetes védekező mechanizmusának része lehet, ráadásul ennek a jelenségnek a felfedezése messze túlmutathat a jelenleg vizsgált készítményen, a kétféle fehérje közötti különbségtétel ugyanis más koronavírus-kezelésekhez is utat nyithat.

Valószínűleg már ezeknek az adatoknak az ismeretében kötött megállapodást a Synairgen a Parexel Biotech vállalattal egy nagyobb betegszámú fázis III vizsgálat indítására, melyben egyelőre 9 vizsgálóhelyet neveztek meg – ezek mindegyike az Egyesült Királyság területén található -, de hamarosan további központokat is kijelölnek az Európai Unió országaiban és az Egyesült Államokban. Ebbe a randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatba (SG018) már pótlólagos oxigénellátásban részesülő, összesen 610 beteg bevonását tervezik, és az elsődleges és másodlagos végpontok teljesülésén kívül hosszabb távon is megfigyelik majd a betegeket. Richard Marsden, a Synairgen vezérigazgatója szerint készítményük elsősorban azokon a helyeken lesz majd használható, ahová nem jutnak el az oltások, illetve azokban az esetekben lehet igen fontos, amikor a vakcinák hatástalannak bizonyulnak, vagy ha a vírus már olyannyira mutálódik, hogy az oltóanyagok jelentős mértékben veszítenek hatásosságukból.

A hatóanyagról (interferon béta-1a) és hatásmechanizmusáról

Az interferon béta-1a (IFN-béta) az emberi szervezetben természetes módon előforduló fehérje, mely a vírusokkal szembeni védekezés egyik „karmestere”, az immunválasz irányítója. Régóta és igen elterjedten használják sclerosis multiplex kezelésére, ezért kedvező biztonságossági profiljával és tolerálhatóságával kapcsolatosan bőven állnak rendelkezésre információk, tapasztalatok. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a tüdő IFN-béta termelésének hiánya, csökkenése magyarázhatja a „magas kockázatú” populáció hajlamát a súlyos alsólégúti (tüdő-) betegség kialakulására. Ezen felül több vírus, így a koronavírusok és köztük a SARS-CoV-2 is olyan mechanizmusokat fejlesztettek ki, amelyek elnyomják az endogén IFN-béta képződést, így segítve a vírust abban, hogy elkerülje a veleszületett immunrendszer reakcióját. Ezért a fertőzést megelőzően vagy már a fertőzés bekövetkeztét követően adagolt (különösen a közvetlenül a tüdőbe juttatott) pótlólagos IFN-béta egyrészt megelőzheti az infekciót, másrészt jelentős mértékben csökkentheti a vírus replikációs képességét, így mérsékelheti a fertőzés súlyosságát, és segítséget nyújthat abban, hogy a felépülés minél gyorsabb lehessen. Az SNG001 esetében nem is elsősorban a rekombináns IFN-béta hatóanyag, hanem a formulázás az igazi újdonság, mivel a Synairgen szabadalommal védett technológiájának köszönhetően nebulizálható, a képződött köd pedig belélegezve a tüdőbe kerül, közvetlenül oda, ahol a legnagyobb szükség van rá, és azonnal kifejtheti hatását. Másrészt a célzott bejuttatás azért is fontos, mert szisztémásan adva az interferon influenzaszerű tüneteket válthat ki. A készítmény pH-semleges, nem tartalmaz mannitolt, arginint vagy humán szérum-albumint. A fázis I és II vizsgálati adatok, vagyis a köpetek elemzése szerint az SNG001 sikeresen aktiválja, stimulálja a tüdő antivirális védekezési mechanizmusait, és eddig az asztmás vagy COPD-ban szenvedő beteg is jól tolerálták a készítményt.

Az SG015 és SG016 klinikai vizsgálatokról

A kettős-vak, placebo-kontrollos, hospitalizált betegek körében végzett fázis II vizsgálat (NCT04385095) eredményeit a Synairgen július 20-án hozta nyilvánosságra a The Lancet (Respiratory Medicine) folyóiratban, ekkor robbant fel először részvényeik árfolyama. Ebben a vizsgálatban 2020 március 30 és május 30 között összesen 101 beteget randomizáltak SNG001-re (n=50) illetve placebóra (n=51), de ez csak a WHO által a statisztikai bizonyító erőhöz minimálisan szükséges ún. pilot fázis beteglétszáma volt, később összesen 820 beteg vesz majd részt a vizsgálatban. Többségükben rossz állapotú betegekről volt szó: már a vizsgálat kezdetén 66 beteg szorult pótlólagos oxigénellátásra, 37 a kezelt illetve 27 a placebo csoportban. A betegek állapotának értékelésére a WHO által kidolgozott ordinális, 8 fokozatú Klinikai Javulás Skálát (OSCI; WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement) használták.

Az SNG001-et a betegek naponta egyszer kapták nebulizer (I-neb, gyártó: Philips Respironics, Murrysville, PA, USA) alkalmazásával 14 napig. A hatóanyaggal kezelt betegek a 15. és 16. napra nagyobb valószínűséggel, több mint kétszeres eséllyel mutattak OSCI pontértékben kifejezett javulást (esélyhányados [odds ratio]: 2,32 [95% CI 1,07–5,04]; p=0,033) illetve nagyobb eséllyel érték el az OSCI 1 fokozatot (tevékenységükben a fertőzés semmilyen korlátozást nem jelent) mint a placebót kapó betegek (relatív hazárd [hazard ratio]: 2,19 [95% CI 1,03–4,69]; p=0,043). A betegek az SNG001-et jól tolerálták, a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a fejfájás volt, ez a kezelt csoportban 7 (15%), míg a placebo karon 5 (10%) betegnél jelentkezett. A hatóanyagot kapó betegek közül senki sem vesztette életét, ezzel szemben a placebo csoportban három haláleset fordult elő. Érdekes módon a hatásossági elemzés során nem mutatkozott összefüggés a tünetek előzetes fennállásának időtartama és az SNG001-kezelés pozitív hatásai között.

Az FDA az eredmények áttekintését követően „fast track” minősítéssel látta el a vizsgálati készítményt, ami azt jelenti, hogy meggyőző vizsgálati eredmények esetén a szer nagy valószínűséggel gyorsított engedélyezési eljárás lefolytatását követően kerülhet forgalomba. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Synairgen's inhaled interferon for COVID-19 enhances short, harmless version of virus entry point: study

A novel ACE2 isoform is expressed in human respiratory epithelia and is upregulated in response to interferons and RNA respiratory virus infection

Synairgen stock climbs on COVID-19 treatment results

Synairgen shares soar 300% on COVID-19 treatment, but caveats abound

Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients

Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

COVID-19 – SG016 Clinical Trial Data Readout