Kis interferáló RNS terápia Alzheimer-kór kezelésére
Az Alnylam új eljárást dolgozott ki a kis interferáló RNS-ek Alzheimer-kór kezelésében történő alkalmazására.
Az Alnylam Pharmaceuticals Inc. a Nature Biotechnology 2022. júniusi számában közölt egy cikket, amely az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló forradalmian új megközelítésű terápia fejlesztése előtt nyithatja meg az utat, jobban mondva annak első lépéseként szolgál. A közleményben ismertetett áttörést jelentő vizsgálati eredmények lényege, hogy a kis interferáló RNS-ek májszövetekbe történő bejuttatásának technológiája már korábban kidolgozásra került, és engedélyt is kapott több ország gyógyszerügyi hatóságától – most azonban az Alnylam több más szövettípusba történő bejuttatásukkal próbálkozott, és az eredmények alapján sikerrel is járt. Az állati modellszervezeteken végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az Alnylam sikeresen juttatta be siRNS hatóanyagát extrahepatikus szövetekbe, ami azt jelenti, hogy a siRNS terápiák olyan betegeségek kezelésére is alkalmasak lehetnek a jövőben, amelyek a központi idegrendszert, a szemet vagy a tüdőt érintik. A vizsgálatokban a megcélzott gén csendesítése három hónapig tartott az Alzheimer-kórt modellező egerek szervezetében, és jelentős csökkenést idézett elő a gerincvelő és az agy amiloid-béta koncentrációjában.
Kevin Fitzgerald, az Alnylam tudományos kutatásokért felelős igazgatója így kommentálta az eredményeket:
„A központi idegrendszert támadó betegségek a legnehezebben kezelhető kórképek közé tartoznak. Ezért töltenek el bennünket különös elégedettséggel azok az eredmények, amelyek arra utalnak, hogy a siRNS-eknek jelentős szerep juthat a központi idegrendszert, a szemet és a tüdőt érintő betegségek kezelésében. A központi idegrendszeri gyógyszerszállító platformunk igen tartósnak, robusztusnak bizonyult, ami pont azoknál intratekális adagolású készítményeknél fontos, ahol a lehető legritkább gyógyszeradagolás elérése a cél. A vizsgálat kedvező eredményeire alapozva már el is indítottunk egy fázis I. klinikai vizsgálatot, amelyben korai Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél fogjuk értékelni a készítményt. Az első humán adatok 2022 végére várhatók.”
A publikált vizsgálatról részletesebben
A siRNS alapú készítmény extrahepatikus sejtekbe szállítására az Alnylam ötlete az volt, hogy 2’-O-hexadecil konjugátumot, rövidebben C16-ot adott a hatóanyaghoz: ez egy lipofil tulajdonságú konjugátum, ami az eredeti elgondolás szerint megkönnyíti a hatóanyag sejtekbe juttatását. A C16-tal konjugált siRNS-t egyszeri intratekális injekcióval 0,9 mg-os dózisban adták be rágcsálók szervezetébe. A kis interferáló RNS-ek célpontja a szuperoxid-diszmutáz 1 (SOD1, superoxide dismutase 1) volt a központi idegrendszerbe és (intranazális adagolással) a tüdőbe történő gyógyszerbejuttatás vizsgálatakor. Intravitreálisan egy transztiretin (TTR) célpontú siRNS-t juttattak rágcsálók szervezetébe a szembe történő adagolás vizsgálatakor. Az eredmények szerint a C16 sokat segített a hatóanyag felszívódáséban: a szembe történő adagoláskor 95%-os csendesítést sikerült elérni a retina pigmentált epitéliumában, a tüdőbe történő adagoláskor pedig a készítmény elérte a bronchusokat és az alveolusokat is, és 57%-ban sikerült csendesíteni a célpontokat. További kedvező hír, hogy ez a hatás két hónapon keresztül fennmaradt.
A korai Alzheimer-kór terápiájának fejlesztésében az intratekális adagolású injekciót nem emberszabású főemlősöknél alkalmazták, a siRNS-ek célpontja az amiloid-béta prekurzor protein (APP) volt. A 60 mg-os egyszeri adagolást követően a célmolekula mennyisége a gerincvelőben 70, az agyban pedig 80 százalékkal csökkent, a hatás három hónapot is meghaladó időtartamig állt fenn a gerincvelőben található biomarkerek koncentrációváltozása alapján. Az APP-siRNS-t a főemlősök jól tolerálták, az agyi, gerincvelői és a dorzális ganglion metszeteken nem találtak mikroszkopikus elváltozásokat.
A közzétett adatok preklinikai szinten bizonyítékkal szolgálnak a készítmény hatásmechanizmusának működésére, amely szerint az Alzheimer-kór egérmodelljében a C16-siRNS intracelluláris és extracelluláris APP-t egyaránt célzó C16-siRNS beadása kellően hatékony és tartós géncsendesítést eredményezett a központi idegrendszerben ahhoz, hogy a betegséget modellező egerek fiziológiai hiányosságait, például az Aβ lerakódását és a gyulladást is megváltoztassa. Ezen felül normalizálta azokat a magatartásbeli, viselkedési hiányosságokat, amelyek nyílt tér (open field) teszt segítségével mérhetők. Az APP expressziójának csökkenése összefüggést mutatott az Iba1 csökkent expressziójával (ionizált kalciumkötő adaptor molekula 1, egy olyan marker, amelynek a humán betegség során jellemzően az upregulációja következik be), valamint a glutamát szintjének emelkedésével, márpedig ez a metabolit a kognitív funkciók javulásával asszociálható.
A C16 vizsgálatáról szóló teljes publikáció angol nyelven itt érhető el (ingyenes, szabad hozzáférésű közlemény):
Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates
Az extrahepatikus szövetekbe történő bejuttatásról szóló cikk itt érhető el (ez viszont fizetős, a cikk 32 USD áron érhető el):
Lipophilic siRNA conjugates yield durable silencing in extrahepatic tissues
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
With Alzheimer's in its sights, Alnylam shares data on getting siRNA to targets beyond the liver
Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates
