hirdetés

A GAIN klinikai vizsgálat bukása és érdekes felvetései

Az Alzheimer-kór kezelésében értékelt fázis II/III. GAIN klinikai vizsgálat nem teljesítette ugyan az elsődleges végpontokat, de érdekes felvetésekkel állt elő a betegség kiváltó okát illetően.

hirdetés

Két évvel ezelőtt, 2019-ben történt, hogy egy kis biotechnológiai startup cég, a San Francisco székhelyű Cortexyme óriási meglepetést okozott azzal, hogy rövid idő alatt 78 millió dollárt szerzett támogatóitól egy klinikai vizsgálati programra. A finanszírozók között olyan nevek szerepeltek, mint a Pfizer, a Takeda Ventures, a Lamond Family, a Breakout Ventures, a Dolby Family Venture, a Sequoia Capital, a Vulcan Capital, és még számos kockázati tőkealap. A befektetők sikeres bevonása egy régi-új elméletnek volt köszönhető, melyet a University of California San Francisco (UCSF) pszichiátere, Steve Dominy dolgozott ki. Ennek értelmében az Alzheimer-kór kialakulásának hátterében nem az amiloid-béta plakkok és a tau-kötegek fokozatos megjelenése áll, mert ezek a jelenségek már csak következmények: a demenciát okozó betegség kiváltó oka egy fertőzés, amelyért a periodontitiszt is okozó Porphyromonas gingivalis baktérium felelős. Hozzá kell tenni, hogy a klinikai vizsgálati program azért is vonzotta a befektetőket, mert 2018-ig folyamatosan jöttek a nagyobbnál nagyobb bukások az Alzheimer-kór kezelését célzó klinikai vizsgálatokban (és igazából a mai napig sem történt meg az áttörés). Dominy professzor a Science Advances folyóirat hasábjain 2019 januárjában közölte cikkét, melynek abstractjában a következő megállapítások olvashatók:

„A Porphyromonas gingivalis-t, a krónikus periodontitisz fő kórokozóját Alzheimer-kóros betegek agyában azonosítottuk. A baktériumból származó toxikus proteázokat, az úgynevezett gingipaineket szintén kimutattuk Alzheimer-kóros betegek agyában, és szintjük korrelált a tau és ubikvitin eredetű patológiás tünetekkel. Egerek orális P. gingivalis fertőzése agyi kolonizációt és az amiloid plakkok egyik összetevőjének, az Aβ1-42-nek fokozott termelődését eredményezte. Továbbá a gingipainek in vivo és in vitro neurotoxikus hatásúak voltak, káros hatást gyakoroltak a taura, a normális neuronális működéshez szükséges fehérjére. A neurotoxikus hatás gátlása érdekében kis molekulájú, a gingipaineket célzó inhibitorokat terveztünk és szintetizáltunk. A gingipain-gátlás csökkentette a már kialakult P. gingivalis agyi fertőzés bakteriális terhelését, blokkolta az amiloid-béta (Aβ1-42) képződést, csökkentette a neuroinflammáció mértékét, és sikeresen védte meg a hippokampusz neuronjait. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a gingipain-gátlók értékesnek bizonyulhatnak a P. gingivalis agyi kolonizációjának megakadályozásában, és az Alzheimer-kórban jelentkező neurodegenerációnak a kezelésében.”

A GAIN klinikai vizsgálat és eredményei

Erre az elméleti háttérre építve a Cortexyme 2018. február 1-jével, 33 beteg bevonásával elindította fázis I. randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos dóziskereső vizsgálatát (NCT03418688) a COR388 kódnevű kismolekulás készítménnyel. Egy évvel később, 2019. január 30-án pedig már a fázis II/III. randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos GAIN klinikai vizsgálat (NCT038223404) is megkezdődött, amely a COR388 orális szedhető kapszula 2 dózisának (80 és 40 mg-os tabletta, naponta kétszer adagolva) hatékonyságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálta a National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) kritériumai szerint valószínűsíthetően Alzheimer-kór okozta demenciában szenvedő alanyoknál. A vizsgálatba 643, általában egészséges, 55 és 80 év közötti, dokumentáltan enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteget vontak be. A bevonási kritérium szerint a vizsgálati alanyoknak nem lehetett más olyan állapotuk vagy agyi képalkotó módszerrel megfigyelhető eltérésük, amely magyarázatot adhatott volna a demencia tüneteire. Minden vizsgálati alanynál lumbálpunkciós vizsgálatot végeztek a szűrésnél, a 24. és a 48. héten (hacsak a vizsgálóorvos véleménye szerint az eljárás kockázatát növelő egészségügyi állapotok nem álltak fenn). A gerincvelői folyadékot (CSF), a nyálat és a vért is elemezték az Alzheimer-kór és a neuroinflammáció biomarkereinek mérésére, valamint a P. gingivalis baktérium DNS-ére.

A vizsgálat elsődleges végpontja az ADAS-Cog 11 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11) skálán elért pontszámbéli változás volt a kiindulás és a vizsgálati időszak befejezésének időpontjában. Az ADAS-Cog 11 a kognitív funkciókat és egyes nem kognitív funkciókat, például a hangulatot és a viselkedést is méri. Az összpontszámok 0-70 között mozognak, a magasabb pontszámok (≥ 18) nagyobb kognitív károsodást jeleznek. Az ADAS-Cog 11 pontszám átlagosan 2-4 ponttal nő évente az enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő személyeknél. A 48 hetes kezelési időszakot úgy választották ki, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre ahhoz, hogy a kezelési időszak végén legalább 2,5 pont különbség legyen kimutatható az aktív kezelés és a placebo között az ADAS-Cog 11 értékében.

A vizsgálat meglehetősen vegyes eredményeket hozott: egyrészt a teljes vizsgálati populációra nézve az elsődleges végpontot nem sikerült elérni, másrészt viszont az adatok azt sugallták, hogy maga a hipotézis helyes lehet, és a hatóanyag igenis hasznosan alkalmazható az Alzheimer-kóros betegek bizonyos alcsoportjainál. Ennek oka, hogy bár a teljes populáció adatait tekintve nem volt kimutatható szignifikáns különbség a placebo és a hatóanyag között a betegek kognitív funkcióinak alakulásában, azoknál a betegeknél, akiknek a nyálában P. gingivalis-t észleltek és a magasabb dózist kapták (80 mg naponta kétszer) a kognitív funkciók hanyatlása 57%-kal lassabb volt, ami elérte a statisztikai szignifikancia szintjét. A P. gingivalis-ra pozitív, de az alacsonyabb dózist kapó betegeknél a kognitív funkciók hanyatlása 42%-kal bizonyult lassabbnak, mint a placebo csoporté, de ez a különbség még éppen nem volt szignifikánsnak tekinthető. A vizsgálat vezetői hangsúlyozzák ugyanakkor, hogy számos okból szükséges az adatok további verifikálása: a betegek közül csak 242 (37%) nyálmintája bizonyult P. gingivalis pozitívnak, és a Cortexyme ezen betegek részletes adatait (például a kognitív skálán elért medián értékeiket és a kiinduláskor mért értékeiket) még nem közölte.

A COR388 alkalmazása egy másik skála, a napi élettevékenységeket mérő ADCS-ADL szerint sem bizonyult hatásosnak a teljes populációra vetítve, azonban itt a Cortexyme szerint problémát okoz, hogy pont a vizsgálati időszakban tört ki a COVID-19 járvány, ami jelentősen leszűkítette a napi tevékenységek körét (a skála elemei közé tartozik az egyedül végzett utazás, bevásárlás stb., amelyek érthető okokból kiestek).

Több neves kutató is úgy vélekedik, hogy mivel a mostani vizsgálat legalábbis nem cáfolja a P. gingivalis elméletet, az a legkevesebb, hogy egy nagyobb, robusztusabb konfirmáló vizsgálat kerüljön elvégzésre. Az elmélet egyébként igen régi, de az ezt hirdető hangok az utóbbi időben elhalkultak, mivel az NIH, a nagyobb gyógyszercégek és egyetemek egyaránt az amiloid-béta hipotézis mellett foglaltak állást, és a vizsgálataik során az agyban akkumulálódó plakkok eltávolítására törekedtek – ennek a kutatási hullámnak lett az első engedélyezett eredménye az Aduhelm (adukanumab). Az Alzheimer-kór kialakulásának megmagyarázására további elméletek is léteznek, ezek a teljesen elszállt ötletektől a valóban elgondolkodtató elképzelésekig széles skálán szóródnak. A Columbia Egyetem kutatói például herpesz vírussal fertőzött Alzheimer-kóros betegeket kezeltek valaciklovirral (VALAD vizsgálat, NCT03282916) azt vizsgálva, hogy a terápia okoz-e kognitív javulást, és a legrangosabb lapokban, például a Nature-ben vagy a Molecular Psychiatry folyóiratban is folyamatosan jelennek meg újabb elméletek, többek közt a vírus-hipotézis (The viral hypothesis: how herpesviruses may contribute to Alzheimer’s disease).

Az egyes elméletek egymástól függetlenül is igaznak bizonyulhatnak. Meglehetősen ködös eredményei ellenére a GAIN vizsgálat legnagyobb érdeme, hogy rávilágított arra a lehetőségre, miszerint az Alzheimer-kór kialakulását több, akár együttes tényező is okozhatja, illetve bátran szembe ment az utóbbi években egyeduralkodóvá vált amiloid-elmélettel. Az Aduhelm engedélyezése miatt a közeljövőben azonban valószínűleg az várható, hogy a nagyobb gyógyszercégek továbbra is ezt a vonalat követik majd. Ennek oka egyrészt, hogy a hosszú ideje, temérdek pénzből végzett klinikai vizsgálati programokat botorság lenne leállítani, másrészt az adukanumab vontatott bevezetése miatt (Hullámvasutat jár be az aducanumab piaci bevezetése) bőven látnak még helyet maguknak a piacon.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

An Alzheimer's darkhorse fails its first big trial, but offers hope for a long-overlooked hypothesis

Bay Area startup Cortexyme gains a $76M round to back a PhII Alzheimer's study, with a new target in their sights

Anti-viral Therapy in Alzheimer's Disease – NCT03282916

Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors

UPDATED: Eli Lilly tosses a marquee pain drug and hits the gas on Alzheimer’s — as Biogen’s suffering opens market to rivals

Roche CEO Schwan puts 3-time Alzheimer's loser gantenerumab back in the spotlight as FDA's controversial Aduhelm OK inspires blockbuster forecasts

GAIN Trial: Phase 2/3 Study of COR388 in Subjects With Alzheimer's Disease

A Multiple Ascending Dose Study of COR388

The viral hypothesis: how herpesviruses may contribute to Alzheimer’s disease

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.