Új Alzheimer-kór elleni antitest a láthatáron

A St. Louis-ban működő Washington University és a Denali Therapeutics 2018-ban kezdte meg egy olyan antitest kifejlesztését, mely ígéretes jelöltnek bizonyult az Alzheimer-kór kezelésében. A Science Translational Medicine folyóiratban megjelent legújabb eredmények szerint a készítmény a preklinikai fázisban, azaz az állatkísérletek szakaszában kedvezőbb biztonságossági profilt mutatott, mint az Egyesült Államokban már engedélyezési fázisban levő adukanumab (aducanumab, Biogen és Eisai Co.). A HAE-4 nevű antitest célpontja az APOE4 gén, amely igen szoros kapcsolatot mutat a késői Alzheimer-kór kialakulásának kockázatával. Egér modellszervezetekben a hatóanyag sikeresen távolította el a toxikus amiloid-béta lerakódásokat az agyszövetekből, de az igazi újdonság, hogy mindezt agyvérzéses epizódok kiváltása nélkül érte el. Az Alzheimer-kór kezelésére, gyógyítására fejlesztett szerek egyik nagy csoportja az amiloid plakkokat célozza meg, ezeket próbálja fellazítani és eltávolítani az agyszövetekből, ám sajnos ezeknek a gyógyszereknek a legjellemzőbb és egyben legveszélyesebb mellékhatása, hogy mikrovérzéseket okoznak, amelyek megnövelik a stroke kockázatát. Voltak olyan kísérleti készítmények, amelyek igen nagy hatásosságot mutattak ugyan a plakkok eltávolításában, ám veszélyességük miatt alkalmazhatatlannak bizonyultak.

A vizsgálatot vezető Dr. David Holtzman és kollégái már korábban kimutatták, hogy a HAE-4 antitest képes felismerni a humán APOE egyik meghatározott típusát (APOE4), mely az amiloid plakkok kialakulásának egyik fontos faktora. A 2018-ban publikált előző vizsgálatuk eredményei szerint készítményük egér modellszervezetekben felére csökkentette a plakkterhelést. A mostani vizsgálatban a kutatók az agyi artériák falán megjelenő amiloid-lerakódások kezelésében vizsgálták a készítményt, mivel kiderült, hogy az érben megjelenő amiloid-plakkok által okozott cerebrális amiloid angiopátia (CAA, cerebral amyloid angiopathy) kiváltásában is jelentős szerepet játszik az APOE4. A vizsgálatokat génmódosított egereken végezték el úgy, hogy az állatokban már a HAE-4 és a komparatív szerként alkalmazott adukanumab adagolását megelőzően is komoly lerakódások alakultak ki mind az agyszövetekben, mind az agyi artériákban. Az eredmények szerint mindkét hatóanyag sikeresen távolította el az agyszövetekből a plakkok jelentős részét, viszont az erekből csak a HAE-4 volt képes kitakarítani a lerakódásokat. Ráadásul a HAE-4 alkalmazását követően az erek vaszkuláris funkciója is visszaállt, egyértelmű javulást mutatott. Az egyik fennálló hipotézis szerint az anti-amiloid antitestek túlzott gyulladásos reakciót válthatnak ki az agyban, amikor a fehérjelerakódások eltávolítására próbálják rávenni a mikroglia immunsejteket. Holtzman kutatócsoportja úgy gondolta, hogy ez a gyulladásos reakció elkerülhető azzal, hogy a HAE-4 csak az amiloid plakkok egy kis részét kitevő APOE-t célozza meg. Két hónapos kezelést követően a HAE-4 kezelésben részesülő egereknél nem mutattak ki több vérzéses epizódot, mint a kontroll antitest alkalmazása esetén, viszont az adukanumabot kapó állatoknál a mikrovérzések súlyosbodtak. További elemzések szerint a HAE-4 és az adukanumab alkalmazása is kiváltott immunválaszt, ami a mikrogliához és egyéb pro-inflammatorikus gének fokozott expressziójában nyilvánult meg. A plakkok eltávolítását követően azonban a HAE-4 kezelésben részesülő egereknél már nem figyeltek meg ilyen jeleket, míg az adukanumab csoportban az immunválasz perzisztált. A vizsgálati eredmények szerint az adukanumab alkalmazása stimulálta az asztrocitákat, amelyek az erekben kialakult amiloid-béta lerakódások körül kezdtek el csoportokba rendeződni, ám aktivitásuk erős korrelációt mutatott a mikrovérzések súlyosságával.

Összességében a vizsgálat legjelentősebb következtetése az, hogy egy specifikus APOE megcélzásával (mely az amiloid plakkok illetve a CAA egyik komponensének tekinthető csupán) is elérhető az a tisztító hatás, amit az eddig is vizsgált anti-amiloid antitestekkel el lehetett érni, csakhogy a veszélyes mikrovérzések megjelenése nélkül. Ezért a kutatók állítása szerint a HAE-4 alkalmazása egy új betegségmódosító kezelést jelent mind az Alzheimer-kór, mind a cerebrális amiloid angiopátia terápiájában.

Hogyan áll jelenleg az adukanumab engedélyezése?

Korábbi cikkeinkben részletesen beszámoltunk a Biogen és az Eisai Co. által közösen fejlesztett adukanumab hatóanyaggal végzett klinikai vizsgálatok (EMERGE, ENGAGE, PRIME, EMBARK) eredményeiről (Aducanumab korai Alzheimer-kórban), illetve arról, hogy nagy a hírverés a készítmény körül, mivel ez lehet az első olyan, jóváhagyott gyógyszer, amely valóban képes lehet érdemben befolyásolni a betegség lefolyását. Arról is írtunk, hogy mind az Európai Unióban, mind az Egyesült Államokban megkezdődött a szer engedélyeztetési folyamata (Amerikában már engedélyezés alatt az adukanumab), de január végén újabb hírek érkeztek a várható jóváhagyás módosított határidejéről. Ezek szerint az FDA 2020 augusztusában engedélyezésre befogadta a szert, és azonnal elsőbbségi felülvizsgálati eljárásban (priority review) kezdte értékelni, ami a normál 10 hónapos helyett mindössze legfeljebb 6 hónapos vizsgálati időszak alkalmazására kötelezi a hatóságot – így az eredeti céldátum 2021 márciusa lett volna. Azonban az FDA a felülvizsgálat részeként további információkat kért a Biogentől, melyeket a vállalat igen gyorsan a hatóság rendelkezésére is bocsátott, ám mivel ezek között jelentősebb változtatásnak (Major Amendment) minősülő újabb elemzések és klinikai vizsgálati adatok is szerepeltek, az FDA három hónappal meghosszabbította az engedélyezési időszakot. Ezért a hatóság által nyilvánosságra hozott legfrissebb tájékoztatás szerint az ún. PDUFA dátum 2021. június 7-e.

A Biogen számára óriási jelentőséggel bír, hogy az FDA engedélyezi-e a készítményt, mivel 2020-as évben elért 13,4 milliárd dolláros árbevételük 6%-kal volt kevesebb az előző évinél, a 2021-es árbevételt pedig a 10,5-10,8 milliárd dollár közötti tartományba becsülik a vállalat saját előrejelzései. 2020 két évtized után az első olyan év volt, melyben a Biogen árbevétele csökkent, és minden bizonnyal ezt követi a következő. A visszaesés oka elsősorban a generikumok színre lépése több piacon: a cég árbevételének 40%-át adó Tecfidera (sclerosis multiplex) 2020 utolsó negyedévében 608 millió dolláros bevételt hozott, ami 50%-kal kevesebb, mint 2019 hasonló időszakában. Másik jelentős szerük, a Spinraza (SMA) forgalma is csökkent 8%-kal, de itt ijedelemre inkább az adhat okot, hogy az Egyesült Államokban ez a visszaesés 34%-os volt. A Biogen szerint ez a COVID-járvány következménye, mivel kevesebb beteg volt hajlandó elmenni a központokba, inkább, ha csak tehette, elhalasztotta a következő kezelést. A Biogen jövője mellett szól viszont, hogy 33 klinikai fejlesztési programjuk közül 10 már késői fázisban tart, és 4 esetében már az idén adatokkal szolgálhatnak, ezen felül pedig egy 3 milliárd dolláros üzlet keretében fejlesztés alatt álló hatóanyagokat is vesznek a Sage Therapeutics cégtől. Ha pedig az adukanumab valóban megkapja az engedélyt, akkor egy darabig monopol helyzetbe kerülhetnek egy olyan piacon, ahol a jelenleg 5,7 millió Alzheimer-kóros beteg ellátásának költségeit évi 200 milliárd dollárra becsülik, 2040-re viszont már 380 és 500 milliárd dollár közötti összeget jósol a CDC.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A safer Alzheimer's drug than Biogen's aducanumab? Denali-WashU drug shows better profile in mice

APOE immunotherapy reduces cerebral amyloid angiopathy and amyloid plaques while improving cerebrovascular function

Biogen and Eisai Announce FDA’s 3-Month Extension of Review Period for the Biologics License Application for Aducanumab

Biogen Completes Submission of Biologics License Application to FDA for Aducanumab as a Treatment for Alzheimer’s Disease

Denali-WashU team clears Alzheimer’s plaques in mice by targeting a faulty APOE gene

Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer's Disease (PRIME)

221AD301 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer's Disease (ENGAGE)

221AD302 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer's Disease (EMERGE)

A Study to Evaluate Safety and Tolerability of Aducanumab in Participants With Alzheimer's Disease Who Had Previously Participated in the Aducanumab Studies 221AD103, 221AD301, 221AD302 and 221AD205

The clearest picture of Biogen's Alzheimer's drug is still fuzzy

FDA advisers vote against Biogen's Alzheimer's drug, leaving its future in doubt

Biogen laser-focused on Alzheimer's drug as rest of business falters

National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (NCCDPHP) - Health and Economic Costs of Chronic Diseases

FDA delays verdict for Biogen's closely watched Alzheimer's drug, raising investor optimism