Talazoparib BRCA pozitív emlőrákban
BRCA-mutáns emlőrákok kezelésében már több PARP-gátlóval értek el jó eredményeket, egy mostani közlemény pedig a talazoparib hatásosságáról számolt be.
Az EMBRACA vizsgálat legújabb, a New England Journal of Medicine-ben 2018. augusztus 15-én közölt eredményei szerint a poli-adenozin difoszfát-ribóz-polimeráz (PARP) gátló talazoparib előrehaladott BRCA-pozitív emlőrákos betegekben meghosszabbítja a progressziómentes túlélést, és jelentősen javítja az életminőséget az egyedüli kemoterápiához képest.
A vizsgálat eredményei alapján a talazoparibot (Pfizer) az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszerhatósága (FDA) elé terjesztették humán epidermális növekedési faktor receptor-2 negatív (HER2 neg), helyileg előrehaladott, vagy áttétes BRCA mutáns emlőrákos betegek kezelésére. A kutatók pedig következő lépésként a BRCA mutációt hordozók kombinált kezelésének vizsgálatát tervezik.
Dr. Jennifer Litton (Department of Breast Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston), arról számolt be a Medscape Medical News-nak, hogy a PARP gátlók BRCA pozitív emlőrákban kifejtett hatását elemző eddigi legnagyobb vizsgálatban, az EMBRACA-ben „Komoly hatással volt ránk, hogy a talazoparib kezelést kapó betegek mennyivel jobban érezték magukat annál, mintha kemoterápiát kaptak volna.”
A vizsgálatban 287 beteg napi 1 mg dózisban talazoparibot kapott, 144 beteg pedig – az orvos döntése alapján – egyfajta gyógyszert (ami lehetett capecitabin, eribulin, gemcitabin, vagy vinorelbin) tartalmazó kemoterápiában részesült, 21 napos ciklusokban. Az emlőrákos betegek vagy a BRCA1 vagy a BRCA2 mutációt hordozták. A betegeket a daganat progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan mellékhatások megjelenéséig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontja a radiológiai progressziómentes túlélés (PFS) volt. A talazoparib csoportban 46%-kal hosszabb PSF-et mértek a kemoterápiás betegekhez képest, ami az előbbieknél 8,6, utóbbiaknál 5,6 hónap volt (HR: 0,54, 95%CI 0,41-0,71, P<0,001). Ráadásul a PARP gátlóval kezelt betegek 37%-a, míg a kemoterápiás csoport betegeinek csak 20%-a volt a kezelés megkezdése után 1 évvel is életben. A kezelésre adott válasz is nagyobb arányú volt a PARP-gátló kezelést kapóknál: 62,6% volt a „standard” kemoterápiát kapók 27,2%-ával szemben (OR: 5,0, 95%CI 2,9-8,8, P<0,001). A talazoparibbal kezeltek 5,5%-ánál komplett remissziót láttak, míg a standard csoportban egyetlen ilyen eset sem fordult elő. Ha válasz alakult ki, akkor az tovább tartott: a PARP-kezelést kapóknál átlagosan 5,4 hónapig, a standard kezelést kapóknál átlag 3,1 hónapig.
Az interim analízis idején a talazoparibot kapók csoportjában az átlagos teljes túlélés 22,3 hónap, a standard terápiás csoportban 19,5 hónap volt, de ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (P=0,11).
A talazoparib a betegek minden alcsoportjában jobb volt a monoterápiás (palliatív) standard kezeléseknél. A HR a különféle alcsoportokban a következőképpen alakult: BRCA1 mutáció 0,59, BRCA2 mutáció 0,47, tripla negatív emlőrák 0,60, hormonreceptor pozitív emlőrák 0,47, idegrendszeri áttét esetén 0,32, idegrendszeri áttét nélküli estekben 0,58.
A betegek életminőségét az EORTC QLQ-C30-as és az emlőrák-specifikus QLQ-BR23 segítségével mérték fel a kiinduláskor, ciklusonként és a kezelés végén. A talazoparibbal kezelt betegek életminősége szignifikánsan javult (3,0-al), míg a standard kezelést kapó betegeké rohamosan romlott (-5,4, P<0,001). A talazoparib kezelésben részesülőknél lényegesen később fordult klinikailag is rosszra a helyzet. A QLQ-BR23 skála szerint a kiindulástól a kezelés végpontjáig lényegesen javult a PARP-gátlást kapó betegek állapota az egy kemoterápiás szert kapókhoz képest (-5,1 versus -0,1)(P=0,002).
A PARP-gátlás mellett gyakoribb volt a grade 3-4 hematológiai toxicitás a kemoterápiát kapókhoz képest: 55% vs 38%, viszont ezek a mellékhatások (mivel hematológiaiak voltak) nem befolyásolták lényegesen a klinikai állapotot, és nem kellett miattuk megszakítani a kezelést. A nem hematológiai mellékhatások többsége talazoparib mellett csak grade 1 súlyosságú volt.
Az adatokat már korábban, 2017-ben a San Antionio Breast Cancer Symposiumon is ismertették, ahol Dr. Kent Osborne (Dan L. Duncan Cancer Center at the Baylor College of Medicine in Houston, Texas) felvetette, hogy ez a vizsgálat az első lépés a BRCA-pozitív emlőrákok célpontja, a DNS-repair irányában. Akkor Dr. Osborne arról is beszámolt, hogy már többféle PARP-gátlóval értek el jó eredményeket, például az olaparibbal is, amely a BRCA-mutáns emlőrákok ellen elsőként befogadott speciális szer. Ugyanakkor mindenképp meg kell vizsgálni, mely betegek alkalmasak erre a kezelésre, és mindenképp tekintetbe kell venni a PARP-gátlókkal szemben kialakuló rezisztencia kérdését is: „a daganatsejtek képesek kijavítani a BRCA mutációt, ilyen a BRCA mutáció elleni gyógyszerek többé már nem hatnak”.
Forrás:
