Új CAR-T terápiás célpont gliómák kezelésében

A Journal for ImmunoTherapy of Cancer folyóirat augusztusi számában jelent meg a legrégebbi ausztrál orvosi kutatóintézet, a Melbourne székhelyű Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) kutatóinak cikke, amelyben egy olyan ígéretes, “kettő az egyben” kezelést fejlesztettek ki, amely nemcsak az agydaganat egy agresszív formáját (glioma) képes elpusztítani, hanem abban is segít, hogy az immunrendszer tartós védelmet alakítson ki a tumorok ellen.

A 26 millió lakosú Ausztráliában minden 5 órában diagnosztizálnak egy újabb agydaganatos beteget - jelenleg nincs megfelelő gyógymód az ilyen tumorokra, és a súlyos agydaganatok, például a gliómák kezelésére alkalmazott jelenlegi terápiák nagyrészt hatástalanok. A CAR T-sejtes terápia egy innovatív új megközelítés, amelynek lényege, hogy a beteg immunsejtjeit izolálják, „szuper gyilkos sejtekké” alakítják, majd újra befecskendezik őket a betegbe. Bár a CAR T-sejtes terápia korábban már ígéretesnek bizonyult az agydaganatok kezelésében, a tumorsejteket megcélzó fehérjék azonosítása komoly akadályt jelentett. A most közölt vizsgálatban a WEHI kutatói egy olyan fehérjét találtak (EphA3 - Ephrin-típusú A receptor 3), amely a gliómasejtek felszínén található, kulcsfontosságú célpontja lehet a CAR T-sejtes terápiának.

Misty Jenkins professzor, a kutatás vezetője és a cikk első szerzője szerint a felfedezés potenciális hatása több szempontból is mélyreható: “A gliómák kezelésének ez az új módja mentőövet jelenthet a betegek számára. Kutatásaink kimutatták, hogy az EphA3 fehérjét célzó CAR T-sejtek hatékonyan képesek felkutatni és elpusztítani a gliómasejteket mind in vitro, mind állati modellszervezetekben. Ez a terápia nemcsak a rákos sejteket célozta meg és pusztította el, hanem hosszan tartó immunválaszt is kiváltott, megakadályozva a tumor jövőbeli növekedését. Nem is számítottunk arra, hogy ez a “kettő az egyben” megközelítés ilyen életmentő lehetőségeket kínál.

A magas grádusú gliómák súlyos, nagyon rossz prognózisú agydaganatok, amelyek felnőtteket és gyermekeket egyaránt érintenek, bár a glióma egy gyűjtőfogalom, amely egymástól teljesen különböző betegségeket jelöl. A glioblasztóma (GBM) a leggyakoribb és felnőtteknél a legagresszívebb forma. Világszerte a GBM előfordulási aránya 0,59-5/100 ezer fő, és sajnos a közelmúltban több országban is növekvő tendenciát figyeltek meg. A diagnózis utáni medián túlélési idő 6-15 hónap között mozog az agresszív kezelések, köztük a műtét, a kemoterápia és a sugárkezelés ellenére. Ezek a daganatok jellemzően azokban az agyi régiókban jelentkeznek, amelyek az olyan alapvető neurológiai funkciókat irányítják, mint a motoros kontroll, a nyelv és a megismerés. Ez a lokalizáció megnehezíti a tumorok teljes sebészi eltávolítását és a posztoperatív relapszus kezelését, amely jellemzően 6-9 hónappal az elsődleges kezelés után következik be. Ezzel szemben a gyermekkorú betegek főként diffúz középvonali gliómában szenvednek, amelynél a hiszton 3 K27 mutáció (DMG, H3 K27-alterációval) végzetes és kezelhetetlen. Ezek a daganatok az agytörzsben és az agy más központi struktúráiban alakulnak ki, olyan régiókban, ahol sebészeti beavatkozás egyáltalán nem kivitelezhető. A rendelkezésre álló kezelések, beleértve a sugár- és kemoterápiát, súlyos szisztémás toxicitást okoznak, amely különösen káros a gyermekek és serdülők fejlődő agyára. A túlélés jellemzően nem haladja meg a diagnózistól számított egy évet. Az agydaganatok kezelésének összetettsége a tumorok heterogenitásából fakad, ez részint a változatos sejtösszetételből, a többféle genetikai mutációból és a daganatok mikrokörnyezetének változatosságából ered. Míg a programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) és a citotoxikus T-limfocita asszociált fehérje 4 (CTLA-4) elleni immunterápiák más rákbetegségek, például a vesesejtes karcinóma (RCC), a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) és a melanoma esetében számottevően javították a kezelési eredményeket, ezek a megközelítések az agydaganatok terápiájában nem hoztak hasonló sikereket, elsősorban az egyedi rezisztencia-mechanizmusok miatt.

Az Ephrin-A típusú receptor 3 (EphA3) a tirozinkináz receptorok legnagyobb családjának tagja. Az Eph-receptorok több különböző sejtfolyamatban vesznek részt, beleértve az embrionális fejlődést, a szöveti homeosztázist és sajnos egyes betegségek progresszióját is. Az EphA3 mutációit korábban már alaposan leírták számos rákos megbetegedésben, többek között tüdőrákban, vastagbélrákban, melanomában és glioblasztómában. Az EphA3 felülexpresszióját azonosították leukémiában, melanomában, valamint hólyag-, vastagbél-, nyelőcső-, gyomor- és prosztatarákban is, és különösen magas expressziót mutatott májrák esetében. A tumor progressziójában betöltött szerepét a különböző szolid tumoros rákok sztrómasejtjeiben és tumoros mikrokörnyezetében történő expressziójának kimutatásával figyelték meg. Az EphA3-ról kimutatták, hogy a GBM-ben szenvedő betegek mintáinak 40%-ában megemelkedett koncentrációt mutat a glióma őssejtjeiben. Ez azt teszi lehetővé, hogy a tumorok sokáig a kezelések számára ellenálló differenciálatlan és tumorigén állapotban maradjanak. Fontos, hogy több tanulmány is kimutatta az EphA3 expressziójának hiányát a normál, egészséges agyban, és az EphA3 expressziójának hiányát a létfontosságú szervekben, beleértve a szívet, májat, vesét és tüdőt, ami határozottan arra utal, hogy a daganatokon kívüli mellékhatások kialakulása valószínűtlen.

Egy humanizált EphA3-ellenes antitest (ifabotuzumab) a korai fázisú klinikai vizsgálatokban specifikus tumorcélzást mutatott hematológiai malignus daganatok és GBM esetében, ami megerősíti a terápiás célpontként való alkalmazásának lehetőségét. Az egész testre kiterjedő képalkotó vizsgálatok során rekurrens GBM-ben szenvedő betegek körében nem mutatták ki a radioaktívan jelölt ifabotuzumab átterjedését az egészséges szövetekre.

Ezért Jenkins professzor szerint az EphA3 célpontú CAR T-sejtes terápia új utakat nyit az agydaganatok kezelésében: “A CAR T-sejtes terápia alkalmazása azért okos megoldás, mert a beteg saját immunsejtjeit használjuk fel, és úgy alakítjuk át őket, hogy felismerjék és elpusztítsák a daganatot, hosszú távú mellékhatások nélkül. Az agydaganat trükkös természete miatt a hagyományos módszerek nem működnek - a kemoterápia hatástalan, a sugárzás pedig egyaránt elpusztítja a rákos és az egészséges agyszövetet. Ez a mostani felfedezés újabb bizonyíték arra, hogy az immunterápia olyan hatásos kezelés, amely segíthet legyőzni számos, korábban leküzdhetetlennek tartott daganatos megbetegedést.”

A kutatók bíznak abban, hogy az EphA3 célpontú CAR T-sejtes terápia jövőbeli klinikai vizsgálatai olyan kezelés kifejlesztéséhez vezethetnek, amely nemcsak elpusztítja és megállítja a rák növekedését, hanem tartós immunitást is biztosít. Azt is remélik, hogy a biotechnológiai vállalatokkal és befektetőkkel kötött partnerségek segítenek abban, hogy ez az innovatív terápia minél hamarabb eljusson a betegekhez.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Two-in-one treatment could hold promise for incurable brain cancer, mouse study shows

EphA3-targeted chimeric antigen receptor T cells are effective in glioma and generate curative memory T cell responses

Irodalmi hivatkozás:

Leesa Lertsumitkul et al, EphA3-targeted chimeric antigen receptor T cells are effective in glioma and generate curative memory T cell responses, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2024). DOI: 10.1136/jitc-2024-009486