Új gyógyszercélpont tripla negatív emlőrákban
A daganatok növekedését nem, de az áttétképződést gátolhatja a DAPK3-kináz enzim blokkolása.
- Új kezelési módszer terápiarezisztens emlőrák kezelésében
- A BRCA2 mutációt hordozó emlőrák kialakulása
- Új terápiás megközelítés HER2-pozitív emlőrákban
- Emlőrák kimutatása anyatejből
- AI használata a mellrák kimutatására
- Hosszabb emlőrák túlélés olaparibbal
- Lendületes fejlődés az emlőrák gyógyszeres kezelésében
- Kinél nagyobb a mellrák kiújulásának kockázata?
- Sacituzumab govitecan a HR+ áttétes emlőrák kezelésére
- A szervezett lakossági mammográfiás emlőszűrés részvételi mutatói 2012–2021 között Magyarországon
A PNAS Nexus folyóiratban szeptember 9-én jelent meg a Baylor College of Medicine kutatóinak cikke, amelyben egy olyan potenciális gyógyszercélpont azonosításáról számoltak be, amely jelentősen gátolhatja a tripla negatív emlőrák áttétképződését.
A tripla negatív emlőrák (TNBC; triple negative breast cancer) a mellrák legnehezebben kezelhető típusa, az ötéves halálozási arány 40% körüli, és csak az Egyesült Államokban évente több mint 20 ezer új esetet jelentenek. A magas halálozási arány vélhetően abból adódik, hogy hiányoznak a valóban hatékony betegség specifikus terápiák, másrészt ez a ráktípus igen erős áttétképződési hajlammal rendelkezik, azaz a rákos sejtek hajlamosak más szervekre is átterjedni.
A most közölt cikkben a kutatók elgondolása az volt, hogy több más ráktípushoz hasonlóan a kináz enzimeket veszik górcső alá, mert ezeknek az enzimeknek az expressziója ráktípusonként jellemző mintázatot mutat. Más daganatos betegségekben a kinázgátló hatóanyagok több esetben is hatékony terápiás eszközöknek bizonyultak.
Dr. Junkai Wang, a cikk első szerzője így nyilatkozott: “Munkánk során a legnagyobb kihívás az volt, hogy a TNBC-sejtekben lévő több száz kináz közül kiszúrjuk azt az enzimet, amely a daganatos betegség gyenge pontja lehet.”
A kutatók egy általuk korábban kifejlesztett laboratóriumi módszert, az úgynevezett kináz inhibitor pull-down assay-t (KIPA) használták, amely jelentősen felgyorsítja a kinázok azonosításának folyamatát. A laboratórium munkatársai 16 betegből származó xenotranszplantátumokkal - immunhiányos egérmodellben tenyésztett humán emlőrákos daganatokkal - dolgoztak, és a KIPA segítségével olyan kinázokat kerestek, amelyek mennyisége a normál sejtekhez képest jelentős emelkedést mutat.
“Hamarosan rá is bukkantunk egy ilyen enzimre: ez a DAPK3 volt (death-associated protein kinase 3), és megfigyelésünket a TNBC sejtvonalakban és a tumorokban is sikerült megerősítenünk.” - fejtette ki Wang. “Fontos kiemelni, hogy míg a TNBC-ben a DAPK3 fehérjeszintje magasabb volt a normálisnál, a prekurzor mRNS szintje nem. Az mRNS-molekula hordozza a DAPK3 gén genetikai szekvenciáját, és a sejt a fehérje szintézisére használja, viszont eddig igen sok tanulmány csak az mRNS-adatokra támaszkodott annak megítélésében, hogy milyen fehérjéket termelnek a sejtek. Ha mi is csak az mRNS-t és nem közvetlenül a fehérjeszintet vizsgáltuk volna a TNBC esetében, akkor nem vettük volna észre, hogy a DAPK3 fehérje felülexpresszálódik ebben a ráktípusban, és kiemelt figyelmet érdemel.”
A kutatók további vizsgálatai először némi csalódást okoztak, mivel azt mutatták, hogy a DAPK3 gén kiütése (knock-out) nem befolyásolta a rákos sejtek növekedését. Egy későbbi elemzés azonban arra utalt, hogy a DAPK3 knock-out képes megakadályozni a TNBC sejtek migrációját és invázióját. A kutatók új betekintést nyertek abba is, hogy a DAPK3 hogyan közvetíti migrációt elősegítő hatását.
“Azt találtuk, hogy a DAPK3 csökkenti a desmoplakin (DSP) szintjét - ez a fehérje részt vesz a sejtadhézió szabályozásában, ami összefügg a sejtek migrációs képességével” - összegzett Wang. “Ezenkívül felfedeztük azt is, hogy egy LUZP1 nevű fehérje kötődik a DAPK3-hoz, ami megvédi attól, hogy a sejt elpusztítsa. Ezek az eredmények azért érdekesek, mert korábban úgy gondoltuk, hogy a rák egy adott faktora a sejtek proliferációját és migrációját egyaránt befolyásolja. Most viszont azt mutattuk ki, hogy TNBC-ben a DAPK3 a növekedést egyáltalán nem szabályozza, hanem csak a migráció és az invázió regulációjában vesz részt. A következő lépéseink között szerepel további vizsgálatok elvégzése, hogy többet tudjunk meg arról, hogyan működik a DAPK3/LUZP1 komplex a TNBC migrációjának elősegítésében, és felmérjük terápiás célpontként történő használatának lehetőségeit.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
DAPK3 emerges as a new regulator of migration of triple-negative breast cancer cells
Irodalmi hivatkozás:
Junkai Wang et al, Death-associated protein kinase 3 modulates migration and invasion of triple-negative breast cancer cells, PNAS Nexus (2024). DOI: 10.1093/pnasnexus/pgae401
