Új módszer az immunterápia hatékonyságának fokozására

A Nature folyóiratban július 24-én jelent meg a Washington University School of Medicine kutatóinak cikke, amelyben a regulátor T-sejtek egy csoportjának immunterápiát gátló hatását fedezték fel, majd sikerült ennek potenciális ellenszerét is kidolgozniuk. Az immunterápiás kezelések hatásmechanizmusa azon alapul, hogy a szervezet immunrendszerét a tumorsejtek elleni fokozott küzdelemre sarkallja. Az immunterápia az utóbbi évtizedben forradalmi eredményeket mutatott az onkológiában: jelentősen javította a túlélési arányokat, és rákbetegek millióinak adott új reményt. Sajnos azonban a mai napig igaz, hogy csak minden ötödik beteg reagál kedvezően ezekre a kezelésekre.

A mostani vizsgálatot a kutatók pontosan azzal a céllal kezdték meg, hogy megértsék, és ha lehet, kitolják az immunterápiás kezelések korlátait. Az eredmények alapján hamarosan arra jöttek rá, hogy az immunrendszer saját maga legnagyobb ellensége lehet a rák elleni küzdelemben. Egy egér modellszervezeteken végzett vizsgálatban ugyanis az immunsejtek egy alcsoportja - az 1-es típusú regulátor T-sejtek vagy Tr1-sejtek - elvégezte ugyan szokásos feladatát, vagyis megakadályozta az immunrendszer túlreagálását, de mindezt úgy tette, hogy közben akaratlanul visszafogta az immunterápia rákellenes erejét.

“A Tr1-sejtekről kiderült, hogy eddig fel nem ismert akadályt jelentenek az immunterápia rák elleni hatékonyságának tekintetében” - nyilatkozta a tanulmány első szerzője, Dr. Robert D. Schreiber. “Szerencsére az egér modellszervezetekben ezt a gátat eltávolítva vagy megkerülve sikeresen újraaktiváltuk az immunrendszer rákellenes aktivitású sejtjeit, és felfedeztünk egy olyan módszert, ami lehetővé teszi, hogy az immunterápia előnyeiből a jelenlegi 20%-nál több rákos beteg is részesülhessen.”

A rákellenes vakcinák új megközelítést jelentenek az immunterápiák személyre szabásában. Az ilyen vakcinák célpontjai az adott beteg daganatára jellemző mutáns fehérjék, és arra késztetik a killer T-sejteket, hogy megtámadják a daganatsejteket, miközben az egészséges sejteket sértetlenül hagyják. Schreiber csoportja korábban már kimutatta, hogy a hatékonyabb vakcinák egy másik immunsejttípust, a helper T-sejteket is aktiválják, amelyek további killer T-sejteket toboroznak. Amikor azonban azzal kísérleteztek, hogy a vakcinák hatékonyságának fokozása érdekében megnövelik a helper T-sejtek célpontjainak számát, azt találták, hogy egy másik típusú T-sejt is képződik, ami inkább gátolta, mint elősegítette a tumorok eliminációját.

“Amikor azt a hipotézist teszteltük, hogy a helper T-sejtek aktivációjának növelésével a szarkóma tumorok fokozott eliminációját idézzük elő egerekben, legnagyobb meglepetésünkre a helper T-sejtek hiperaktiválására szánt vakcina éppen ellenkező hatást váltott ki, és gátolta a tumorellenes hatást" - fejtette ki Dr. Hussein Sultan, a cikk társszerzője. “Tehát úgy gondoltuk, hogy a több helper T-sejt a szarkóma tumorok fokozott elölését okozhatná az egér modellszervezetekben, ehelyett viszont a nagy dózisban beadott helper T-sejt célpontokat tartalmazó vakcinák olyan gátló Tr1 sejtek képződését indukálták, amelyek szinte teljesen blokkolták a tumor eliminációját. Tudjuk, hogy a Tr1 sejtek normális esetben a túlműködő immunrendszert szabályozzák, de első alkalommal sikerült kimutatnunk, hogy sajnos az immunterápiás kezelések rákellenes hatását is mérsékelni képesek.”

A Tr1 sejtek normális esetben valóban fékezik az immunrendszert annak érdekében, hogy megakadályozzák túlműködését, vagyis, hogy az immunrendszer a szervezet egészséges sejtjei ellen forduljon - viszont az onkológiában betöltött szerepüket még nem vizsgálták tüzetesen. A korábban közzétett adatokat átnézve a kutatók azt találták, hogy az immunterápiára rosszul reagáló betegek daganataiban több Tr1-sejt volt, mint a jól reagáló betegek daganataiban. A Tr1-sejtek száma az egér modellszervezetekben is emelkedést mutatott a daganatok növekedésével és terjedésével párhuzamosan, ami az egereket érzéketlenné tette az immunterápiára.

A gátló sejtek kijátszása érdekében a kutatók a beoltott egereket ezért egy olyan hatóanyaggal kezelték, amely fokozza a killer T-sejtek aktivitását, harci erejét. Az Asher Biotherapeutics biotechnológiai startup cég által kifejlesztett gyógyszer az interleukin 2 (IL-2) immunerősítő tulajdonságú fehérje egy olyan többszörösen módosított formája, amely kifejezetten felpörgeti a killer T-sejteket, és csökkenti a nem módosított IL-2 kezelések toxicitását. Ez a fokozott aktiváció az eredmények szerint már képes volt a Tr1 sejtek által kifejtett gátló hatás letörésére, így hatékonyabbá tette a szarkóma tumorok elleni immunterápiát.

“Továbbra is szilárdan hisszük, hogy az immunterápiás beavatkozások személyre szabhatók, hatékonyságuk pedig jóval a mai szint fölé növelhető” - összegzett Schreiber. “A tumorimmunológiai alapkutatások számos évtizede jelentősen bővítette ismereteinket arról, hogyan lehet a szervezet immunrendszerét aktiválni a lehető legerőteljesebb tumorellenes válasz kiváltása érdekében. Mostani kutatásunk tovább bővíti ismereteinket arról, hogyan lehetünk képesek az immunterápiás módszerek hatékonyságának fokozására, hogy minél több beteg részesülhessen gyógyító hatásából.”

Az Asher Biotherapeutics társalapítójaként - amely a módosított IL-2 hatóanyag egér modellszervezeteken tesztelt változatát dolgozta ki - Schreiber közvetve részt vesz a vállalat vezetésével már folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban is. Ezekben már emberi betegcsoportokon értékelik a készítmény hatékonyságát és biztonságosságát egyelőre monoterápiában, de siker esetén tervezik a rákellenes vakcinákkal kombinált alkalmazás elemzését is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Drug bypasses suppressive immune cells to unleash immunotherapy

Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy

Irodalmi hivatkozás:

Hussein Sultan et al, Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07752-y