Új vírusellenes gyógyszerosztály a láthatáron

A Nature folyóiratban december 11-én jelent meg a Rockefeller University kutatóinak cikke, amelyben egy új célpontot támadó vírusellenes gyógyszerosztály alapjait fektették le. A Paxlovid 2021 decemberében történő megjelenése fordulópontot jelentett a COVID-19 világjárvány során - ez a hatékony vírusellenes szer azóta milliókat kezelt sikeresen. De mint sok más vírusellenes szer esetében, az orvosok tudják, hogy egy bizonyos ponton a Paxlovid valószínűleg veszíteni fog hatékonyságából az időközben kialakuló gyógyszerrezisztencia miatt.

A Thomas Tuschl által vezetett laboratórium által megjelentetett új tanulmány egy olyan új vírusellenes gyógyszerosztály koncepcióját mutatja be, amely nemcsak a SARS, hanem számos RNS-vírus, köztük az Ebola és a dengue vírus, valamint a citoszolikusan szaporodó DNS-vírusok, köztük a Pox-vírusok ellen is hatékony lehet, mivel új gyógyszercélpontra hat.

“Korábban senki sem talált módot arra, hogy a cap-metil-transzferáz enzimeket gátolja” - nyilatkozta Thomas Tuschl. “Munkánk sok olyan kórokozó elleni vírusellenes szer fejlesztése előtt nyithatja meg az utat, amelyek ellen eddig csak korlátozott eszközökkel tudtunk küzdeni.”

Nagyon sok RNS-vírus az immunrendszer elkerülése érdekében képes módosítani az RNS 5’ UTR végén található sapkát (cap), vagyis az olyan speciális struktúrákat, amelyek egyrészt stabilizálják a vírus RNS-t, fokozzák transzlációját, másrészt utánozzák a gazdaszervezet mRNS-ét. Az RNS-capping folyamata a metiltranszferáz enzimekre támaszkodik, ami csábító célpontot jelent a vírusellenes terápiák számára. Jelenleg azonban a legtöbb vírusellenes szer, köztük a Paxlovid is, a proteázok, a fehérjéket lebontó vírusenzimek egy másik osztályának megzavarására összpontosít - nagyrészt azért, mert korábban ezeket az enzimeket már sikerült megcélozni, és hatékonyan korlátozni a vírus terjedését.

“A metiltranszferáz gátlásához nem hagyományos RNS-szubsztrátot kellett használni, ami új kihívást jelentett a gyógyszerkutatásban” - fejtette ki Tuschl, aki a kutatás kezdetén azt gyanította, hogy a vírusok kisebb valószínűséggel lennének képesek elkerülni ki egy olyan kombinált terápiát, amely egyszerre két, egymástól független vírusenzimet céloz meg: például egy proteázgátlót egy metiltranszferáz-gátló mellett. Arra is rájött, hogy a humán enzimtől szerkezetében eltérő vírusos metiltranszferázt célzó gyógyszerek nagymértékben szelektívek lesznek, és nem fogják károsítani a humán enzim működését, ezért a SARS-CoV-2 NSP14 metiltranszferáz gátlására alkalmas molekulát kezdett keresni. Kutatócsoportja a világjárvány elején 430 ezer vegyületet vizsgált meg az egyetem Fisher Gyógyszerkutató Központjában, és felfedezett néhány olyan vegyületet, amelyek gátolták a vírus sapkájának metiltranszferázát, az NSP14-et - egy multifunkcionális, metiltranszferáz aktivitással rendelkező enzimet.

Ezeket a vegyületeket később a Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute-tal együttműködve hosszas fejlesztési folyamat során átalakították hatékonyságuk optimalizálása érdekében, majd következtek a sejtszintű vizsgálatok. Végül a New Jersey Center for Discovery and Innovation munkatársai egereken tesztelték a vegyületet, és kimutatták, hogy a Paxloviddal azonos mértékben képes kezelni a COVID-19-et. Tuschl és munkatársai azt is kimutatták, hogy a terápia akkor is hatásos maradt, ha a kezelésre válaszul vírus mutálódott, proteázgátlókkal kombinálva pedig szinergikus hatást fedeztek fel.

“A vírusnak még monoterápiás alkalmazás esetén is nehéz lenne elmenekülnie a hatóanyag elől” -összegzett Tuschl. “De kombinált terápiaként egy proteázgátlóval együtt - a menekülés szinte lehetetlen lenne.”

Az eredmények nemcsak az új terápiás célpontra ható ígéretes hatásosságot igazolták, hanem arra is utalnak, hogy a készítménynek minimális mellékhatásai lennének, mivel a vírusos metiltranszferáz egyedi szerkezeti jellemzőit használja ki.

“Egyelőre nem állunk készen arra, hogy a vegyületet embereken teszteljük” - figyelmeztet Tuschl. “Az ideális gyógyszerjelölt hatóanyagnak még jobb stabilitásra, biológiai hasznosulásra és egy sor más olyan farmakológiai tulajdonság javítására van szüksége, amelyeket még optimalizálni kell.

“Mi egy egyetemi laboratórium vagyunk, és ehhez a munkához ipari partnerre lenne szükségünk. A közeljövőben azonban ezt a munkát kiterjesztjük az RSV, a flavivírusok, például a dengue és a Zika, valamint a majomhimlő és az olyan gombafertőzések vizsgálatára is, amelyek mind hasonló enzimatikus sebezhetőséggel rendelkeznek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A new class of antivirals could help prevent future pandemics

Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase

Irodalmi hivatkozás:

Thomas Tuschl, Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08320-0. www.nature.com/articles/s41586-024-08320-0