Új vizsgálati terápia hasnyálmirigyrák kezelésére

A Journal for ImmunoTherapy of Cancer folyóirat novemberi számában jelent meg a Virginia Commonwealth University (Richmond, Virginia, USA) kutatóinak cikke, amelyben egy ígéretes eredményeket mutató új kezelési módszerről számoltak be hasnyálmirigyrák terápiájában. Az eljárás lényege, hogy a közvetlenül a tumorba juttatott poliinozin-policitidilsav (pIC; polyinosine-polycytidylic acid) képes elnyomni a daganat növekedését, a rákos sejtek pusztulását idézi elő, és javítja a túlélést a hasnyálmirigyrák leggyakoribb formájával rendelkező állatmodellekben. Preklinikai eredmények szerint az önmagában vagy egy standard rákgyógyszerrel, például gemcitabinnal kombinálva a pIC (egy kétszálú RNS, amely immunstimulánsként működik) biztonságosan alkalmazható, nem toxikus a normál hasnyálmirigysejtekre, ami azt jelzi, hogy ez a megközelítés transzlációs potenciállal bírhat a hasnyálmirigy duktális adenokarcinómájában (PDAC; pancreatic ductal adenocarcinoma) szenvedő betegek túlélésének javításában.

A PDAC az egyik legnehezebben kezelhető daganatos betegség, amelynek egyéves túlélési aránya 24%, ötéves túlélése pedig mindössze 9%. A mostani kutatási projekt a cikk első szerzője, Paul B. Fisher és munkatársai által korábban végzett úttörő projekt kiterjesztése. Fisher korábbi kutatásának célja a pIC rákellenes aktivitásának fokozására irányuló módszerek meghatározása volt. A pIC-kel végzett korábbi klinikai kísérletek az immunválasz korlátozott aktiválódását mutatták, daganatellenes hatást pedig egyáltalán nem tapasztaltak melanómában és egyéb rákos betegségekben. Fisher azonban nem adta fel, meglátása szerint a korlátozott hatásosság oka az volt, hogy a hatóanyagnak csak kis része volt képes bejutni a tumorsejtekbe (ami más kezelési módszerek esetében is az egyik legnagyobb gondot jelenti a PDAC kezelésében). A mostani kutatási projektben azonban a kutatók egy trükköt alkalmaztak: a pIC-et egy szintetikus, vízben oldódó polimer, a polietilénimin (PEI) segítségével juttatták közvetlenül a citoplazmába, így a pIC képes volt elpusztítani a tumorsejteket.

“Korábbi laboratóriumi és preklinikai vizsgálatok eredményei arra utaltak, hogy ennek a módszernek számos más rákos megbetegedésnél is hatékonynak kell lennie, beleértve az emlő- és májrákot, valamint a melanómát is. Amikor ezt a jelenséget ép immunrendszerrel rendelkező egereken tanulmányoztuk, azt találtuk, hogy a PDAC esetében kivételesen jól működik, önmagában is elképesztő mértékben meghosszabbítja az életet, és gemcitabinnal kombinálva még jobb hatást érhetünk el. Korábban, amikor az eredeti pIC-molekulát vizsgáltuk PEI vagy más segédanyagok alkalmazása nélkül PDAC-ban, egyáltalán nem tapasztaltunk ilyen hatást.”

A cikkben a kutatók részletesen bemutatják a pIC hatásmechanizmusát, illetve kitérnek az immunrendszernek ebben a biológiai útvonalban betöltött szerepére is. A hatásmechanizmus lényege igen röviden az, hogy a pIC aktiválja a Stat1-et (egy génexpressziót serkentő molekulát), amely bizonyos kemokinek (az immunsejtek vándorlását serkentő fehérjék) aktivációjához vezet, ez pedig fokozza az immunrendszer válaszát a rákos sejtekkel szemben. A reakció a daganathoz kapcsolódó M2 makrofágokat M1 makrofágokká alakítja át, így a rákos sejtek létrehozásáért felelős molekuláris gépezetet a rákot megtámadó rendszerré alakítja - kissé felületesen úgy is fogalmazhatnánk, hogy a módszer a tumorsejtben okoz autoimmun betegséget.

Mivel mind a gemcitabin, mind a pIC toxicitási profilja ismert, a kutatók biztosak abban, hogy ez a kezelési megközelítés biztonságosan alkalmazható, így hamarosan következhet a humán klinikai vizsgálatok megtervezése.

A vizsgálat másik ígéretes, és némiképp váratlan eredménye, hogy a pIC preventíven is alkalmazhatónak tűnik. A kutatás során ugyanis az egereknél a daganatok kialakulása előtt végzett pIC előkezelés mintegy 60%-kal lassította a későbbi tumorok növekedését, ami arra utal, hogy a molekula védő, vakcinaszerű hatást váltott ki az egerekben. Ez egy olyan terület, amely a kutatók szerint további vizsgálatokra feltétlenül érdemes, mivel nem zárható ki egy potenciális rákmegelőző hatás.

Fisher szerint amellett, hogy a tanulmány pozitív eredményei kifejezetten a hasnyálmirigyrák esetében igazolódtak, a megközelítésnek elvileg több ráktípusban is működnie kell, és az onkospecifikus kezelési standardokkal kombinálva akár általános terápiává is válhat. Ezenkívül a pIC-PEI-vel (BO-112) monoterápiában vagy az immunellenőrzőpont-gátló anti-PD-1-gyel kombinációban végzett fázis I. klinikai vizsgálatok adatai alapján biztonságosnak és kezelhetőnek tekinthető ez a terápia a PDAC-tól különböző agresszív, szolid tumoros megbetegedésekben szenvedő betegeknél.

“Az átfogó kép alapján ez a terápiás megközelítés működni látszik, és készen áll arra, hogy a klinikumba kerüljön a hasnyálmirigyrákos betegek kezelésére” - nyilatkozta Fisher. “A laboratóriumban született felfedezés hatékony terápiává történő átültetése kétségtelenül nagy kihívás, de úgy gondoljuk, hogy a PDAC-betegek számára végre fény gyúlhat az alagút végén.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New approach to pancreatic cancer treatment expands therapeutic possibilities, shows promise for increased survival

Cytoplasmic-delivery of polyinosine-polycytidylic acid inhibits pancreatic cancer progression increasing survival by activating Stat1-CCL2-mediated immunity

Irodalmi hivatkozás:

Praveen Bhoopathi et al, Cytoplasmic-delivery of polyinosine-polycytidylic acid inhibits pancreatic cancer progression increasing survival by activating Stat1-CCL2-mediated immunity, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2023). DOI: 10.1136/jitc-2023-007624