Verapamil 1-es típusú cukorbetegség kezelésében

A Diabetes folyóiratban július 26-án jelent meg a University of Alabama at Birmingham (UAB) kutatóinak cikke, amely egy évtizedek óta használatban lévő vérnyomáscsökkentő hatóanyag, a verapamil hatásmechanizmusát vizsgálta 1-es típusú cukorbetegség kezelésében, és nagyon érdekes szignalizációs folyamatokat sikerült feltárniuk.

A történet 2012-ben kezdődik, amikor a UAB kutatója, Dr. Anath Shalev arról számolt be, hogy a verapamil tisztázatlan hatásmechanizmuson keresztül teljesen visszafordította a cukorbetegséget állati modellszervezetekben. 2018-ban ugyanez a kutatócsoport ezeket az eredményeket már egy humán randomizált, kontrollos, klinikai vizsgálatban is megfigyelte, amikor egy éven keresztül jelentősen javuló béta-sejtfunkciót mutatott ki nemrég kezdődő 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Tavaly egy kisebb utánkövetéses vizsgálatban Shalev és munkatársai azt találták, hogy az orális verapamilt szedő 1-es típusú cukorbetegek kevesebb napi inzulin bevitelét igényelték, és az első diagnózis után még két évvel is az immunmodulációra gyakorolt kedvező hatás volt kimutatható.

A mostani vizsgálatban a UAB kutatói Dr. Guanlan Xu és Shalev vezetésével a verapamil jótékony hatásának hátterében álló mechanizmus mélyére próbáltak lefúrni, és rájönni a kedvező eredmények okára. Tanulmányukban kimutatták, hogy 1-es típusú cukorbetegeknél a verapamilt nem szedő kontrollcsoporthoz képest a hatóanyag megakadályozta az 1-es inzulinszerű növekedési faktor, az IGF-1 szintjének csökkenését. Azt is megállapították, hogy a verapamil elősegíti az IGF-1 jelátvitelt a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben. Az 1-es típusú cukorbetegség egy autoimmun betegség, amely az inzulint termelő hasnyálmirigy béta-sejtjeinek pusztulását okozza. Az inzulin pótlásához a betegeknek exogén inzulint kell szedniük injekciókkal vagy pumpával, és erősen ki vannak téve a hipoglikémiás események kockázatának, ráadásul jelenleg nem áll rendelkezésre szájon át szedhető készítmény.

Shalev felnőttek körében végzett tanulmánya mellett egy nemrégiben végzett, gyermekeket értékelő független vizsgálat is megerősítette, hogy a verapamil képes megőrizni a béta-sejtek működését, a hatóanyagot nem szedő kontroll csoporthoz képest.

A most közölt tanulmányban Xu, Shalev és munkatársaik egy globális proteomikai vizsgálatot végeztek a Shalev felnőtteken végzett vizsgálatában eltárolt szérumminták elemzésével: egyrészt a vizsgált kezdeti időpontjában, másrészt a verapamil egy éven át történő szedését követően is elemezték a szérummintákat. Azt találták, hogy egy év elteltével 59 fehérje koncentrációjában mutatkozott jelentős változás, és az öt legnagyobb mennyiségi változást mutató fehérje egyike az IGF-1 volt. A placebo csoportban az IGF-1 jelentős csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest, ám a verapamilt szedő csoportban ez a visszaesés jelentősen mérséklődött. Korábbi vizsgálatokban más kutatók már kimutatták, hogy korreláció állapítható meg a szérum IGF-1 szintje és a reziduális béta-sejt funkció között, és ezt az összefüggést a UAB kutatói a verapamil csoport esetében is megállapították: a hasnyálmirigy-szigetsejtjeiben található béta-sejtek endogén inzulintermelő képességét tehát sikerült megőrizni.

A verapamillal valamint placebóval kezelt humán hasnyálmirigy-szigetsejtek RNS-szekvenálása feltárta, hogy a verapamil szignifikánsan csökkentette négy IGF-kötő fehérje expresszióját. Az IGF-1-hez kötődő fehérjék ilyen mértékű csökkenése tette lehetővé, hogy az IGF-1 ismét kölcsönhatásba lépjen az IGF-1 receptorával. Az IGF-1 kötődése a receptorhoz elindítja az IGF-1 jelátviteli útvonalat, amely megváltoztatja a béta-sejtek génexpresszióját. A fokozott jelátvitel mérése során a kutatóknak valóban sikerült kimutatniuk, hogy a verapamil aktiválta az IGF-1 receptort és annak downstream effektorát, az AKT-t, mivel mindkettő esetében fokozott foszforilációt okozott.

Ezzel szemben az 1-es típusú cukorbetegséggel összefüggő gyulladásos citokinekkel kezelt emberi szigetsejtekben, valamint az 1-es típusú cukorbetegség egérmodelljéből származó szigetekben a kutatók az IGF-kötőfehérje-család legnagyobb mennyiségben előforduló tagjának, az IGF-kötőfehérje 3-nak jelentősen megnövekedett expresszióját találták. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az IGF-kötőfehérjék szigetsejtekben történő expressziója az 1-es típusú cukorbetegséget kiváltó körülményei között upregulálódik.

A Shalev-csoport korábban kimutatta béta-sejtekben a TXNIP fokozott expresszióját is - ez egy olyan fehérje, amely a béta-sejtek programozott sejthalálát és funkcióvesztését idézi elő. Azt is sikerült bizonyítani, hogy a verapamil gátolja a TXNIP béta-sejtek általi expresszióját, és közvetve ez eredményezi az antidiabetikus hatást. A mostani tanulmányban a kutatók kimutatták, hogy a humán TXNIP felülexpressziója jelentősen növelte az IGF-kötő fehérje 3 expresszióját, míg a TXNIP-hiányos szigetsejtekben pont ellenkezőleg: itt csökkent az IGF-kötő fehérje 3 expressziója. A TXNIP felülexpressziója emellett jelentősen csökkentette az IGF-1 receptor foszforilációs aktivációját is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Verapamil can preserve beta cell function in Type 1 diabetes

Verapamil prevents decline of IGF-1 in subjects with T1D and promotes beta-cell IGF-1 signaling

Irodalmi hivatkozás:

Guanlan Xu et al, Verapamil prevents decline of IGF-1 in subjects with T1D and promotes beta-cell IGF-1 signaling, Diabetes (2023). DOI: 10.2337/db23-0256