A citokinvihar kialakulásának mechanizmusa

A Molecular Cell folyóiratban december 20-án jelent meg a Kínai Tudományos Akadémia kutatóinak cikke, amelyben a COVID-19 fertőzést követő mortalitás egyik fő okának, a citokin viharnak a pontos kialakulási mechanizmusát sikerült leírniuk.

Az elmúlt négy évben a COVID-19 kórokozója, a SARS-CoV-2 az eddigi adatok alapján világszerte több mint 770 millió embert fertőzött meg, és több mint 6,9 millió ember halálát okozta. A SARS-CoV-2 vírus leginkább életveszélyt okozó hatása, hogy képes elnyomni az interferon (IFN) választ, miközben ezzel egyidejűleg különböző citokinek termelését indukálja. Ez a kettős hatás vezet az úgynevezett citokinviharhoz, amely nagymértékben hozzájárul a COVID-19 betegek halálozásához. Azonban azok a pontos mechanizmusok, amelyeken keresztül a SARS-CoV-2 ezt a citokinvihart kiváltja, elindítja, mindeddig nem voltak ismertek.

Ennek a kérdésnek a megválaszolására a Kínai Tudományos Akadémia Biofizikai Intézetében a Xue Yuanchao professzor által vezetett kutatócsoport a SARS-CoV-2 és a gazdaszervezet közötti RNS-RNS kölcsönhatások profilozását végezte el. A kutatóknak a legmodernebb RIC-seq technológiát (RNS in situ konformációs szekvenálás) alkalmazva sikerült átfogóan feltérképezniük a SARS-CoV-2 és a gazdaszervezet közötti RNS-RNS kölcsönhatásokat két elhunyt COVID-19 betegtől származó fertőzött sejtek és tüdőszövetek segítségével. Az RNS pull-down teszt tömegspektrometriás elemzésével felfedezték, hogy a SARS-CoV-2 RNS bázispárokat alakít ki a gazdaszervezet mRNS-einek 3' UTR-ével (ez a régió az mRNS azon része, amely közvetlenül a transzlációt termináló kodon mögött áll). Ezt követően pedig az A549-ACE2 és Vero sejtekben az YBX3 RNS-kötő fehérjét aktiválja a gazdaszervezet mRNS-einek stabilizálására. Fontos, hogy a SARS-CoV-2 és a gazdaszervezet RNS-RNS kölcsönhatásának interferenciája vagy az YBX3 kiütése jelentősen csökkentette a gazdaszervezet mRNS-stabilitását és akadályozta a SARS-CoV-2 replikációját.

A stabilizált gazdaszervezeti mRNS-ek közül az NFKBIZ kulcsfontosságú tényezőnek bizonyult a citokintermelés elősegítésében és az IFN-válasz elfojtásában, ami potenciálisan hozzájárulhat a citokinviharhoz. Az NFKBIZ kiütése a proinflammatorikus faktorok, például az IL-6, IL-8 és CXCL2 expressziós szintjének jelentős csökkenését eredményezte, míg az I/III típusú IFN-ek, köztük az IFNB1, IFNL1 és IFNL2 szintje emelkedett. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a SARS-CoV-2 a stabilizált gazdaszervezeti mRNS-eken keresztül indukálhatja a citokinvihart, amelyben az NFKBIZ kulcsszerepet játszik.

A kutatás eredményei nemcsak az RNS-RNS kölcsönhatások szabályozó szerepére világítanak rá az RNS-vírusok, köztük a SARS-CoV-2 immunpatogenezisében, hanem hozzájárul a COVID-19 elleni új stratégiák kifejlesztéséhez is.

Az eredmények új utakat nyitnak az olyan célzott beavatkozások kifejlesztése előtt, amelyek a súlyos COVID-19 esetén megjelenő citokinviharért felelős specifikus molekuláris mechanizmusokat képesek blokkolni vagy megzavarni, azaz közvetlenül a citokinvihar kialakulásának kaszkádjába beavatkozni.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers reveal molecular mechanism of cytokine storm induced by coronavirus

SARS-CoV-2 RNA stabilizes host mRNAs to elicit immunopathogenesis

Irodalmi hivatkozás:

Hailian Zhao et al, SARS-CoV-2 RNA stabilizes host mRNAs to elicit immunopathogenesis, Molecular Cell (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.032