CAR-E terápia vérrákok kezelésében

A Nature Biotechnology folyóiratban július 30-án jelent meg a Dana-Farber Cancer Institute kutatóinak cikke, amelyben a CAR-T sejtterápiák alkalmazását követő relapszus kiküszöbölésének egy új módszeréről számoltak be. Bár a daganatos betegségek bizonyos formáinak kezelésében forradalmi eredményeket értek el, a CAR T-sejtes terápiák egy jelentős hátránnyal is rendelkeznek: sok betegnél, köztük olyanoknál is, akiknél a rák szinte teljes remisszióba megy át, végül visszaesés következik be.

A mostani tanulmányban ismertetett megközelítés működési elve, hogy a CAR T-sejteket aktívabbá teszi, és lehetővé teszi azt is, hogy hosszabb ideig maradjanak a szervezetben. Vagyis a CAR-T-sejtek egészen addig “harci üzemmódban” maradnak, amíg az összes tumorsejtet el nem pusztítják. A technikát a kutatók CAR-Enhancer (CAR-E) névre keresztelték, és ez az eljárás a CAR T-sejteket mellékesen arra is készteti, hogy egyfajta memóriát alakítsanak ki a rákos sejtről, így a rák kiújulása esetén újra akcióba léphetnek.

Az eddigi eredmények nagyon biztatóak: a betegekből származó rákos sejtvonalakon végzett laboratóriumi kísérletek során a CAR-Enhancer kezeléssel valóban sikerült az összes tumorsejtet kiirtani, ami megnyitja az utat a klinikai vizsgálatok előtt. A kutatók remélik, hogy már a közeljövőben elindíthatják az első klinikai vizsgálatot.

“A CAR T-sejtes terápiák áttörést jelentenek a B-sejtes hematológiai daganatos betegségek (vérrákok), például a B-sejtes leukémiák és limfómák, valamint a myeloma multiplex kezelésében” - nyilatkozta a tanulmány első szerzője, Dr. Mohammad Rashidian, a Dana-Farber Intézet munkatársa. “A myeloma esetében például a betegek gyakorlatilag 100 százaléka kezdetben kiválóan reagál a CAR T-sejtes terápiákra, de majdnem mindegyiküknél relapszus következik be, a betegek felénél sajnos már a kezelést követő egy-két éven belül. A visszaesés egybeesik a CAR T-sejtek véráramból történő eltűnésével. Az ennek a problémának a megoldására irányuló kutatások nagy része eddig maguknak a CAR T-sejteknek valamilyen átalakítására összpontosított - például olyan gének bevezetésével vagy eltávolításával, amelyek lehetővé teszik, hogy a sejtek hosszabb ideig aktívak maradjanak. Bár ezek a megközelítések is nagy ígéretet hordoznak, a klinikumban még nem mutattak nagy hatékonyságot. Úgy döntöttünk, hogy mi teljesen más szemszögből közelítjük meg a problémát."

Ahelyett, hogy a CAR T-sejtek belső működését próbálták volna megváltoztatni, Rashidian és kollégái olyan módszert dolgoztak ki, amely kívülről hat - a sejtek felszínére egy olyan molekulát csatoltak, amely meghosszabbítja élettartamukat, és arra készteti őket, hogy memóriát alakítsanak ki. Az ennek a megvalósítására szolgáló eszköz egy olyan “platform”, amely különbözik minden más orvosi kezelésben használt eljárástól.

A CAR T-sejtek a beteg saját rákellenes T-sejtjeinek genetikailag továbbfejlesztett változatai. Úgy készülnek, hogy a beteg véréből néhány millió T-sejtet vesznek le, és genetikai módosítással úgy alakítják át őket, hogy felszínükön egy speciális struktúrát, az úgynevezett kiméra antigénreceptort (CAR) hoznak létre. A CAR-t úgy tervezik, hogy a beteg tumorsejtjein lévő specifikus markerhez vagy antigénhez kapcsolódjon. A jelenlegi gyakorlatban a CAR T-sejteket laboratóriumban szaporítják fel, amíg a sejtek száma el nem éri a százmilliós nagyságrendet. Amikor a sejteket infúzióval visszajuttatják a betegbe, receptoruk a tumorsejt antigénjéhez kötődik, és az immunrendszer támadást indít a rák ellen.

“Ez a támadás szinte az összes tumorsejtet elpusztítja, de csak szinte: sajnos egy töredékük mégis megmarad” - fejti ki Rashidian. “A CAR T-sejtek effektor sejtek: azért élnek, hogy elpusztítsák a rákos sejteket. Amikor már nem találnak több ölni valót, úgy tesznek, mintha a feladatukat elvégezték volna, és eltűnnek. A szervezetben maradt tumorsejtek azonban magukban hordozzák a rák visszatérésének lehetőségét.”

A CAR T-sejtek támadó potenciáljának tartósabbá tételére és memóriával való felruházására alkalmas CAR-E platform esetében a kutatók egy cseles megoldást alkalmaztak: maga a platform az interleukin-2 (IL-2) szignálmolekula egy legyengített formájából áll, amely éppen ahhoz az antigénhez kötött, amelyhez a CAR-nak is kötődnie kell.

“Az IL-2 erős hatást fejt ki a T-sejtekre: aktiválja és szaporodásra készteti őket, sajnos azonban a betegek számára erősen toxikus is lehet” - jegyzi meg Rashidian. “Ezért kellett egy erősen legyengített formáját használnunk, ami önmagában nincs hatással a normál T-sejtekre, de a CAR T-sejtekre stimuláló hatást fejt ki.”

Ezt a precíziós kötődést az IL-2 és egy specifikus antigén egyesítésével érik el. A myeloma multiplexre alkalmazott CAR T-sejtes terápiákban a CAR a myeloma sejteken lévő B-sejt érési antigén (BCMA, B-cell maturation antigen) nevű antigénhez kötődik, és az új terápiában ez az antigén kapcsolódik az IL-2 molekulához.

“Akárcsak a gyenge IL-2, a BCMA antigén önmagában nem hat a CAR T-sejtekre, de együtt olyan szinergikus hatást fejtettek ki, amely jóval meghaladta várakozásainkat” - összegzett a tanulmány első szerzője, Dr. Taha Rakhshandehroo.

A CAR-E terápia hatására a CAR T-sejtek nemcsak szaporodnak, hanem diverzifikálódnak is: különböző tulajdonságokkal rendelkező CAR T-sejteket hoznak létre.

“Az eljárás alkalmazását követően nem csak effektor T-sejtek képződtek (amelyekkel a legtöbb beteg már amúgy is rendelkezik), hanem őssejt-szerű memória T-sejtek, központi memória T-sejtek, és effektor memória T-sejtek differenciálódását is megfigyeltük, vagyis a rák elleni hatékony immunválaszhoz szükséges T-sejtek teljes repertoárját” - jegyezte meg Rashidian.

A myeloma sejtek in vitro tenyészeteiben és állati modellszervezetekben a CAR-E terápia a tumorsejtek teljes eltávolítását eredményezte, azaz a rák minden jele eltűnt, de más előnyei is voltak, ami az immunmemóriával függ össze: a kutatók felfedezték, hogy a terápia által létrehozott, hosszan a szervezetben maradó CAR-T-sejtek a CAR-E újbóli alkalmazásával újra stimulálhatók. Ez arra utal, hogy a CAR T-sejtes terápia után a visszaeső betegeket hatékonyan lehetne kezelni a CAR-E kezelés további alkalmazásával, sőt, felveti annak lehetőségét is, hogy a betegeket a jelenleginél kevesebb CAR T-sejttel is lehetne kezelni.

A jelenlegi gyakorlat ugyanis, amelynek során a CAR T-sejteket több százmilliós nagyságrend eléréséig kell felszaporítani időigényes, drága és sok erőforrást igénylő folyamat, de a legnagyobb baj, hogy a betegeknek az eljárás sajátosságai miatt több hetet kell várniuk, mielőtt részesülhetnének a terápiában.

Pont az egyszerre nagy mennyiségben a szervezetbe juttatott sejt felelős (legalábbis részben) a CAR T-sejtes terápia egyik leggyakoribb mellékhatásáért: a citokinfelszabadulási szindrómáért (CRS; cytokine release syndrome), amelynek során a túlságosan agresszív immunválasz lázzal, hányingerrel, szapora szívveréssel, neurológiai és egyéb problémákkal járhat. A CAR-E alkalmazásával még talán az is lehetséges, hogy a CAR T-sejtek felszaporítási folyamatát teljesen kihagyják: a CAR T-sejteket egyszerűen csak előállítanák és visszajuttatnák a beteg szervezetébe, majd ezt követné a CAR-E-vel történő kezelés.

“Állatkísérletekben már vizsgáltuk ezt a megoldást: egerekbe nagyon kis számú CAR T-sejtet juttattunk be, és nem meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ezek nem voltak képesek legyőzni a rákot” - tudósít Rashidian. “Amikor azonban a bejuttatást követően CAR-E kezelést is alkalmaztunk, a CAR T-sejtek szaporodni kezdtek, és így már képesek voltak a rákot eltávolítani."

A CAR-E terápia klinikai vizsgálati programjának egyik első célja a biztonságosság megállapítása, valamint a legjobb dózis és a beadási ütemezés meghatározása lesz. Jelenleg a kutatók azt tartják valószínűnek, hogy a kezelés körülbelül egy hónappal a CAR-T sejtek visszajutattását követően kezdődne, és három vagy négy héten keresztül heti egy adag CAR-E terápiából állna.

“Ennek az új módszernek talán az a legizgalmasabb része, hogy milyen könnyen beilleszthető a CAR T-sejtes terápiában részesülő betegek kezelési rendjébe” - fejtette ki Rakhshandehroo. “Ez egy nagyon elegáns megoldás lehet a CAR T-sejtek kimerülésének problémájára. Alig várjuk, hogy klinikai vizsgálatokban is megkezdhessük a tesztelést.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers devise novel solution to preventing relapse after CAR T-cell therapy

A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells

Irodalmi hivatkozás:

Rakhshandehroo, T., Mantri, S.R., Moravej, H. et al. A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02339-4