Egyes tumorok terápiarezisztenciájának háttere

Az Immunity folyóiratban május 21-én jelent meg a Peter MacCallum Cancer Centre (Melbourne, Ausztrália) kutatóinak cikke, amelynek eredményei szerint új áttörést értek el az onkológiai kezelésekkel szembeni terápiarezisztencia letörése területén. Az immunrendszer rendelkezik egy természetes „fékkel”, amely arra utasítja a szervezetet, hogy a kulcsfontosságú killer CD8+ T-sejteket elhallgattassa a túlzott immunválasz visszaszorítása érdekében. A rákos sejtek köztudottan kihasználják ezt a kimerülésnek (exhaustion) nevezett folyamatot azáltal, hogy az immunrendszert ennél a „kikapcsoló gombnál” eltérítik, hogy a rákos sejtek elleni immuntámadást elnyomják, lehetővé téve a daganatok növekedését.

A mostani kutatás azonban az immunrendszer egy második fékmechanizmusát, a “toleranciát” írta le: ennek révén a rákos sejtek azt képesek hatékonyan megakadályozni, hogy az immunrendszer egyáltalán beinduljon. A perifériás CD8+ T-sejtek toleranciája egy fontos ellenőrzőpont (checkpoint) mind az autoimmun betegségekben, mind a rákellenes immunitás területén. Fontossága ellenére a tolerancia által kiváltott állapotok és más CD8+ T-sejtek differenciálódási állapotai közötti kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Áramlási citometriás fenotipizálás, egyetlensejt RNS-szekvenálás (scRNS-seq; single-cell RNA sequencing) és kromatin hozzáférhetőségi profilalkotás segítségével a kutatóknak sikerült kimutatniuk, hogy az in vivo perifériás tolerancia egy saját antigénnel (self-antigen) szemben olyan differenciálódási állapotot vált ki, amely elkülönül a kimerültségi, memória- és funkcionális effektorsejtektől, ám analógiát mutat a hibásan képződő antitumor sejtek termelődésével. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a “toleráns sejtek” már korai fejlődési szakaszukban eltérnek az effektor sejtektől, és az antigénnel való találkozást követő 60 órán belül transzkripcionálisan és epigenetikusan elkülönülő állapotot vettek fel. A tolerancia megtöréséhez az erős T-sejt receptor (TCR) jelátvitel és a gyulladás szinergikus hatásaira van szükség, amelyek együttműködve olyan génmodulokat indukálnak, amelyek fokozták a fehérje transzlációt. A gyenge TCR jelátvitel a járulékos fertőzés során nem tudta áttörni a toleranciát az effektor gének expressziójának a fehérje transzlációtól való függetlenedése miatt. Így a tolerancia egy eddig leíratlan, az ismert mechanizmusoktól eltérő differenciálódási pályát követ, amelyet a fehérjetranszlációs hibák kényszerítenek ki.

A kutatás vezetője, Dr. Ian Parish szerint ez az áttörés segít megérteni, hogy a rákellenes terápiák miért nem járnak sikerrel, és megnyitja az utat a jövőbeni új kezelések kifejlesztése előtt.

“Az onkológiában jelenleg alkalmazott immunterápiás kezelések az immunválasz kimerülési fázisát célozzák, hogy a már meglévő rákellenes immunitást újraéleszthessék. Sajnos a legtöbb rákos megbetegedésnél az immunrendszer nem is lép működésbe, ami azt jelenti, hogy ezek a terápiák azért nem működnek, mert eleve nincs olyan rákellenes immunválasz, amelyet felerősíthetnének, újraéleszthetnének. Kutatásunk azt sugallja, hogy egy másik, korábbi “switch-off”, azaz kikapcsoló mechanizmus, az úgynevezett tolerancia adhat magyarázatot arra, hogy sok rákos megbetegedés miért mutat rezisztenciát a jelenlegi immunterápiákkal szemben: mert már a rákellenes immunitás beindulását is megakadályozza.”

“Izgatottak vagyunk, mivel ezeket az eredményeket új kezelésekben lehet majd hasznosítani. A következő lépés annak megértése, hogy meg tudjuk-e szakítani a toleranciát, és rá tudjuk-e venni az immunrendszert, hogy újraindítsa a mechanizmust, és megtámadja az eddig terápiarezisztensnek bizonyuló rákos betegségeket.”

„Az immunsejtek kimerültségét a tumorok köztudottan kihasználják, de most sikerült kimutatnunk, hogy a “tolerancia” egy másik, ismeretlen fékmechanizmus, amelyet a tumorok az immunválasz egy sokkal korábbi pontján használnak a rákellenes immunválaszok blokkolására. Az ilyen típusú daganatok azok, amelyek ellenállnak a klinikumban jelenleg alkalmazott immunterápiáknak. A tolerancia gyógyszerrel való megcélzása a jövőben előnyös lehet azok számára, akik nem reagálnak a jelenlegi terápiákra.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New study shows how cancer cells exploit the immune system

The CD8+ T cell tolerance checkpoint triggers a distinct differentiation state defined by protein translation defects

Irodalmi hivatkozás:

Willem Van Der Byl et al, The CD8+ T cell tolerance checkpoint triggers a distinct differentiation state defined by protein translation defects, Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.026