Ismeretlen eredetű elsődleges tumorok kezelése

A The Lancet folyóiratban július 31-én jelent meg az Universitätsklinikum Heidelberg kutatóinak cikke, amelyben az ismeretlen eredetű elsődleges tumorok, azaz a “fantomrák” kezelésében a mögöttes génmutációk tisztázásának fontosságáról, illetve a megközelítés sikeréről számoltak be. Ha a szervezetben áttétek keletkeznek, de az eredeti daganat nem mutatható ki, akkor ezt “ismeretlen elsődleges eredetű ráknak” (CUP, cancer of unknown primary) nevezik. Ha azonban a kiindulási szövetre vonatkozó információ hiányzik, sem szervspecifikus kemoterápia, sem célzott gyógyszerek nem állnak rendelkezésre.

A most közölt nagy nemzetközi tanulmány a fázis II. CUPISCO klinikai vizsgálat (NCT03498521) eredményeit ismerteti , amelyben 34 ország több mint 630 betege vett részt, az ilyen “fantomrák” kezelésében mutatott új eredményeket. A Dr. Alwin Krämer professzor vezette kutatócsoport a résztvevők vérében lévő rákos sejteket és genetikai fragmentumokat vizsgálta meg olyan ismert rákmutációk szempontjából, amelyekre már léteznek engedélyezett gyógyszerek. A kutatócsoport az elemzéseket követően a betegek mintegy harmadánál talált ilyen közvetett információkat az elsődleges tumorról, így a specifikus szerrel történő kezelés jelentősen meghosszabbította azt az időt, amelyben a rák nem fejlődött tovább, és valószínűleg kedvezőbb lesz majd az általános túlélés is, ám a vizsgálat még folyamatban van.

A rákos megbetegedések körülbelül 5%-ában nem mutatható ki elsődleges daganat, ami az érintettek többségének kezelési lehetőségeit masszívan korlátozza, mert így a betegek nem specifikus kemoterápiát kapnak, ezért sajnos átlagosan csak egy évnél rövidebb túlélési időt érnek el.

“Az elmúlt évtizedekben kevés új eredmény született a CUP-szindrómával kapcsolatban” - nyilatkozta Krämer professzor. “A vizsgálatok csak azt mutatták ki, hogy a molekuláris elemzéseken alapuló, a kiindulási szövetet meghatározó terápiák nem sikeresebbek, mint a standard kemoterápia. Mi azonban egy ettől eltérő primer tumor diagnosztikai megközelítést alkalmaztunk, és a tumorsejtek molekuláris jellemzőit - pontosabban a mögöttes génmutációkat - kerestük, amelyek már más ráktípusoknál is hatékony célpontnak bizonyultak, és amelyekre célzott gyógyszerek állnak rendelkezésre.

A vizsgálatba összesen 636 olyan beteget vontak be több mint 150 központban, akiknél újonnan diagnosztizálták a CUP-ot. Kezdetben minden beteg három ciklus nem specifikus standard kemoterápiában részesült. Azokat a résztvevőket, akiknél a daganat növekedését ilyen módon ideiglenesen sikerült megállítani, véletlenszerűen két csoportra osztották: 110 beteg további három ciklus standard kemoterápiát kapott (mint kontroll csoport). A fennmaradó 326 beteg közül azok, akiknél a tudósok a 12 kiválasztott célmutáció közül legalább egyet kimutattak, specifikus kezelésben részesült. Ha a keresett mutációk egyike sem volt jelen, akkor a kemoterápia mellett a betegek immunellenőrzőpont-gátlót kaptak, amely nem célzottan hat, hanem a szervezet saját rákellenes védekezését serkenti. Az átlagosan kétéves követési időszak alatt a vizsgálatot végző orvosok azt vizsgálták, hogy a rák progresszióját mennyi ideig sikerült gátolni az adott terápia hatására, és mikor indult újra növekedésnek. A mellékhatások súlyosságában nem volt különbség.

“Az azonosított mutációval rendelkező, tehát célzott terápiát kapó csoport és a kontroll csoport közötti összehasonlítás orvosi szempontból különösen érdekes eredményeket hozott” - összegzett Krämer professzor. “A különbség a rák újbóli aktiválódásáig eltelt időben átlagosan négy hónap volt - a célzott terápia esetében nyolc hónap, míg a standard terápia esetében négy hónap. A célzott terápiával kezelt betegek némelyikénél a rák még a végső értékelés időpontjában sem fejlődött tovább. Ezért lehetséges, hogy a betegség hosszabb távon is kontroll alatt marad, ha a terápiás válasz megfelelő marad. Eredményeink alapján feltételezem, hogy a betegek körülbelül egyharmada profitálhat a célzott terápiából, és további hónapoktól akár évekig tartó betegségmentes túlélést is nyerhet. Az már most látszik, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a rákos sejtekben kimutatható genetikai változások vannak, ez a kezelés egyértelműen jobb, mint a standard terápia."

A vizsgálatban az utánkövetési időszak folytatódik, így körülbelül egy év múlva a teljes túlélésre vonatkozó végleges adatok is rendelkezésre állnak majd. A CUPISCO-vizsgálat nemcsak az ismeretlen eredetű rákos megbetegedések esetében a legnagyobb ilyen jellegű intervenciós vizsgálat. A vizsgálat bonyolult bevonási eljárására reagálva a tudósok a CUP-szindróma világszerte igen heterogén diagnosztikai kritériumait központosították és 2022-ben egy új irányelvben tették közzé a tumoros entitás diagnózisára, differenciáldiagnózisára és kezelésére vonatkozó, korábban világszerte igen heterogén diagnosztikai kritériumokat.

Szintén újdonság annak bizonyítása, hogy a CUP-betegeknél a tumor genetikai anyagának töredékein alapuló vérvizsgálat ugyanolyan megbízható, mint magának a szövetmintának a megfelelő elemzése. “Ez a bizonyíték azért rendkívül fontos, mert a tumorbiopsziákból gyakran nem áll rendelkezésre elegendő szöveti anyag az összes szükséges elemzéshez, és ez különösen igaz a CUP-szindróma esetében” - folytatta Krämer. “A célzott kezeléshez, ahogyan azt most a tanulmányunkban sikeresen bemutattuk, ezért sok esetben a folyadékbiopsziára, azaz a vérből történő tumorgenetikai elemzésre vagyunk utalva. Annak érdekében, hogy a jövőben javuljon a CUP-betegek ellátása, javaslatunk szerint ezt a módszert a CUP-diagnosztikában már rendelkezésre álló szövet alapú tesztekkel együtt kellene engedélyezni.”

A CUPISCO-vizsgálat eredményei alapján a tudósok arra a következtetésre jutottak, hogy minden újonnan diagnosztizált CUP-szindrómás betegnél el kellene végezni a tumor genomjának genetikai elemzését akár a tumorbiopsziás mintákon, akár folyadékbiopsziás módszerrel, hogy a célzott kezelési lehetőségeket azonosítani lehessen. A CUP-szindrómás betegek tumorgenetikai elemzésére és az azt követő célzott kezelésre vonatkozó ajánlást nemrégiben az ESMO Precision Medicine Working Group az előrehaladott daganatos betegségek mutációelemzésére és precíziós gyógyászati kezelésére vonatkozó, újonnan megfogalmazott európai iránymutatásokba foglalta, és az Annals of Oncology című szaklapban tette közzé.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Targeted therapy extends survival in cancers of unknown primary

Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study

Irodalmi hivatkozás:

Alwin Krämer et al, Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study, The Lancet (2024). DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00814-6

M.F. Mosele et al, Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group, Annals of Oncology (2024). DOI: 10.1016/j.annonc.2024.04.005