Ösztrogéngátlók ösztrogénreceptor-negatív ráktípusokban

Augusztus 3-án jelent meg a British Journal of Cancer hasábjain a Hokkaido University kutatóinak közleménye, amelynek fő megállapítása szerint az ösztrogénreceptor-negatív emlőráktípusok is reagálnak az antiösztrogén kezelésekre.

Az ösztrogén közismerten szerepet játszik többféle ráktípus, de különösen az emlőrák progressziójában. Az emlőrákok mintegy 75%-a ösztrogénérzékeny: az ösztrogén receptor α (ERα) hormonreceptort expresszálják, így az ösztrogén elősegíti a tumor növekedését. Meglepő módon azonban megfigyelték azt is, hogy az ERα-negatív ráktípusokban, például a tripla-negatív emlőrákban (TNBC; triple-negative breast cancer) az ösztrogén - még nem teljesen tisztázott okokból - szintén elősegíti a tumorok növekedését.

A Hokkaidói Egyetem kutatócsoportja a most közölt vizsgálatban pontosan azt tárta fel, hogyan befolyásolja az ösztrogén a tumor mikrokörnyezetét és hogyan segíti elő a tumor növekedését az ERα-negatív ráktípusokban:

"Általánosságban elmondható, hogy az ösztrogén közvetlenül hat a rákos sejtekre, hogy elősegítse a sejtek túlélését és proliferációját, és eddig úgy véltük, hogy ez csak az ösztrogénérzékeny ráktípusokra igaz" - fejtette ki Nabeel Kajihara, a tanulmány vezető szerzője. "Az ösztrogén ezen felül azonban dokumentáltan más szerepet is betölt a tumor mikrokörnyezetében, például hatékonyan elnyomja az immunválaszt és védi a daganatokat."

A kutatók először a The Cancer Genome Atlas (TCGA) betegadatait elemeztk, majd sejtkultúrákon és egér modellszervezeteken végeztek vizsgálatokat, hogy megértsék, pontosan mi történik a tumorok környezetében.

A TCGA-adatokból megfigyelték, hogy TNBC-ben az ösztrogén elnyomja a citotoxikus T-sejtek indukcióját, amelyek fő feladata felismerni és elpusztítani a rákos sejteket. Ennek a megfigyelésnek a helytállóságát később igazolták egér TNBC- és vastagbélrák-modellekben olyan ráktípusokon, amelyek nem rendelkeznek ösztrogénérzékenységgel; ezután egy lépéssel tovább mentek, és egér modellszervezetekben az ösztrogénellenes terápia hatásait kezdték el vizsgálni ezekre a ráktípusokra.

A fulvesztrant, a jelenleg klinikai használatra engedélyezett leghatékonyabb ösztrogén-blokkoló az eredmények szerint elnyomta a tumorsejtek növekedését. A tumor növekedését két másik engedélyezett ösztrogénellenes gyógyszer, a tamoxifen és az anasztrozol is jelentősen csökkentette, ami megerősítette, hogy az ösztrogén szignalizáció blokkolása valóban hatásosnak tekinthető ezekben a ráktípusokban.

Az ösztrogénjel-blokkolók módosítják az immunválaszt annak érdekében, hogy növeljék a citotoxikus T-sejtek termelését, és teszik ezt kifejezetten az ösztrogén aktivitásának megakadályozásával. A kutatócsoport azt is kimutatta, hogy egér modellszervezetekben az ösztrogénblokkolókat az immunellenőrzőpont-gátlókkal (ICI; immune checkpoint inhibitors) kombináló terápia drasztikusan képes elnyomni a tumorok progresszióját. A leginkább figyelemre méltó eredményeket a fulvesztrant és az anti-CTLA-4 kombinációja eredményezte, mivel ezek teljes mértékben képesek voltak a TNBC tumorok progressziójának elnyomására.

"Mostani vizsgálatunkban kimutattuk, hogy az antiösztrogén terápiák képesek lehetnek maximalizálni az immunterápiák hatásosságát, függetlenül a tumorsejtek ERα-expressziós státuszától" - jelentette ki a cikk társszerzője, Ken-ichiro Seino professzor. "Ez azonban csak az első lépés: a továbbiakban klinikai vizsgálatokra lesz szükség az ezt a megközelítést hasznosító onkológiai kifejlesztéséhez."

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Estrogen-negative cancers respond to anti-estrogenic therapies, study shows

Blocking of oestrogen signals improves anti-tumour effect regardless of oestrogen receptor alpha expression in cancer cells

Irodalmi hivatkozás:

Nabeel Kajihara et al, Blocking of oestrogen signals improves anti-tumour effect regardless of oestrogen receptor alpha expression in cancer cells, British Journal of Cancer (2023). DOI: 10.1038/s41416-023-02381-0