Remény az agyvelőgyulladás elleni küzdelemben

A Cell folyóiratban november 1-én jelent meg a Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) kutatóinak cikke, amelyben egy újszerű, a korábban alkalmazott módszereknél sokkal pontosabb, célzott terápiát fejlesztettek ki anti-NMDA receptor encephalitis kezelésére. Az új módszer laboratóriumi vizsgálatokban már sikeresnek bizonyult, jelenleg a humán klinikai vizsgálatok indítását tervezik.

Az anti-NMDA receptor encephalitist (vagy anti-NMDAR [N-metil-D-aszparaginsav receptor] encephalitist) csak 2007-ben írták le új betegségként. Ez az antitest eredetű (autoimmun) agyvelőgyulladások leggyakoribb formája, amelyben az antitestek hirtelen megtámadják az agyat, így a beteg saját szervezete ellen fordulnak. “A mostani kezelési módszerben az innovációt az jelenti, hogy a preklinikai tesztek során sikerült szelektíven kikapcsolni azokat a sejteket, amelyekben ezek a saját szervezetet megtámadó antitestek képződnek” - nyilatkozta Harald Prüss professzor, a cikk első szerzője.

A kutatócsoport speciális CAAR T-sejteket fejlesztett ki, amelyeket injekcióval adnak be a betegeknek. Ezeket a kiméra autoantitest-receptor T-sejteket arra programozzák, hogy nagy pontossággal, specificitással azonosítsák és megsemmisítsék a káros antitestek termeléséért felelős sejteket. Egér modellszervezetekben ez az innovatív megközelítés már bizonyította hatásosságát.

Az anti-NMDA receptor encephalitisről röviden

Az anti-NMDA receptor encephalitis az esetek felében paraneopláziás eredetű, autoimmun limbikus encephalitis, ahol a kezdeti szakaszban a pszichiátriai tünetek dominálnak, ezért az esetek 60-70%-ában a betegek először pszichiátriai fekvőbeteg osztályra kerülnek. A súlyos, hallucinációkkal, kognitív funkcióromlással, téveszmékkel, dezorganizált viselkedéssel, katatón tünetekkel járó állapot napok, olykor órák alatt alakul ki. Az esetek többségében később a limbikus encephalitisekre jellemző neurológiai tünetek is kialakulnak. A diagnózis a klinikai tünetek mellett a speciális autoantitestek kimutatásán alapul. Egyéb laborvizsgálatok, képalkotó vizsgálatok, illetve az EEG nem specifikusak. A betegség kezelése a szupportív (adott esetben intenzív osztályos ellátás) és tüneti terápia mellett plazmaferezis, szteroid lökésterápia, illetve hosszabb távon egyéb immunszuppresszív kezelés. Amennyiben a betegség paraneopláziás eredetű (leggyakrabban ovarium teratoma), elsődleges a tumor eltávolítása. A betegség még intenzív terápia mellett is potenciálisan halálos kimenetelű, de az eddigi eredmények alapján adekvát terápia mellett a hosszú távú prognózis jó, bár a rehabilitáció hónapokat vesz igénybe. A típusos betegséglefolyás mellett az utóbbi években egyre több olyan esetleírás született, amikor a betegség csak pszichiátriai tünetekkel, elsősorban pszichózissal, dezorganizált viselkedéssel járt, de szintén jól reagált immunszuppresszív terápiára. Ezek a betegek nehezebben kerülnek felismerésre, gyakran induló szkizofrénia gyanúja miatt nagy dózisú antipszichotikus terápiában részesülnek, amelyre rendszerint különösen érzékenyen reagálnak. Felmerült a lehetőség, hogy sok terápiarezisztens szkizofréniával kezelt páciens valójában anti-NMDAR encephalitisben szenved és ezért más terápiát igényelnek. Az utóbbi évek kutatásai ezt nem igazolták, bár a kimutatható anti-NMDAR antitestek és a pszichotikus betegségek kapcsolata még nem tisztázott.

Az állapot javulása hetek-hónapok alatt következik be, a teljes felépülés akár egy-másfél évet is igénybe vehet. Először a neurológiai és vegetatív tünetek terén észleljük a javulást, később a pszichotikus állapot fokozatos rendeződése figyelhető meg. A kognitív képességek és a hangulati élet zavarai csak hónapok, akár egy-két év alatt rendeződnek, az esetek kisebb részében nincs teljes remisszió, ezek tartós károsodása marad vissza. Korán diagnosztizált, adekvátan kezelt esetekben a mortalitás 3-4% körüli, 24 hónap alatt a betegek kb. 80%-a mutat közel teljes tüneti remissziót

A CAAR-T sejtes kezelési módszer ígéretes jellemzői

A kutatást vezető Dr. Prüss szerint “ahelyett, hogy a teljes immunrendszert elnyomnánk, és nemcsak a problémát okozó antitesteket, hanem a hasznos antitestek több, mint 99%-át is kiiktatnánk a kezeléssel (ahogyan azt eddig tettük), kutatásunk során célzott megközelítést kerestünk, és találtunk. Úgy szeretünk erre gondolni, mint egy olyan sebészeti beavatkozásra, ahol a szike csak azt vágja ki, ami káros, az egészséges szöveteket pedig érintetlenül hagyja. Ennek a célnak a megvalósításához egy meglehetősen bonyolult eljárást kellett kidolgoznunk. A beteg véréből származó humán T-sejteket használunk, amelyeket egy kapcsoló molekula hozzáadásával módosítunk. A genetikai átprogramozással CAAR-T-sejtekké változtatott sejtek a szervezetbe visszajuttatva innentől kezdve kifejezetten azokat a sejteket támadják meg, amelyek a betegséget okozó antitesteket termelik. Ezeknek a sejteknek a felszínéhez a CAAR T-sejtek specifikusan képesek kapcsolódni, majd elölik őket. Az egészben az a legfontosabb, hogy a más antitesteket termelő és ezért más felszíni receptorokkal rendelkező sejtek érintetlenek maradnak.”

A CAAR rövidítés mögött álló “kiméra” kifejezés arra az elvre utal, hogy egy sejtet különböző összetevőkből mesterségesen építenek fel; ehhez hasonló elvet követő kezelés már létezik az onkológiában, de a berlini kutatók az elsők, akik ezt a koncepciót sikeresen alkalmazták egy agyi autoimmun betegségre.

További kilátások

A következő lépésként a kutatók célja, hogy az új terápiát humán klinikai vizsgálatokban értékeljék. Ez a munka a jelenlegi becslések szerint egy-két éven belül megkezdődhet. Prüss szerint ez egy hallatlanul izgalmas fázis lesz, mivel jelenleg minden érintett személytől vérmintát vesznek, hogy T-sejteket nyerjenek. Tekintettel azonban a sejtterápiák gyors fejlődésére, a következő lépést feltehetően már olyan sejtek alkalmazása jelentheti, amelyekkel a kezelésnek többé nem kell betegspecifikusnak lennie, így sokkal kevésbé lenne költséges, és idővel sokkal szélesebb körben terjedhetne el.

A DZNE kutatóinak reményei szerint az átprogramozott sejtek egyszeri alkalmazásával végleg meg lehetne gyógyítani az autoimmun agyvelőgyulladásnak ezt a típusát, mivel a jelenlegi ismeretek szerint, ha egyszer elpusztították őket, a problémás antitesteket termelő sejtek általában nem szaporodnak tovább. Ráadásul a módszer adaptálható lenne úgy, hogy ne csak az encephalitis NMDA-receptoros változatnál, hanem más autoimmun enkefalopátiák esetében is működjön.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Novel approach promises significant advance in treating autoimmune brain inflammation

Chimeric autoantibody receptor T cells deplete NMDA receptor-specific B cells

Anti-NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) receptor encephalitis: irodalmi összefoglaló, esetismertetés és kutatási terv

Irodalmi hivatkozás:

S. Momsen Reincke et al, Chimeric autoantibody receptor T cells deplete NMDA receptor-specific B cells, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.001