Szekvenciális rákterápia a rezisztencia letörésére
A “testvérsejtek” jelenthetnek áttörést a daganatos megbetegedések terápiarezisztenciájának letörésében.
- Neuroendokrin tumorok az endokrinológus szemével
- Ritkább a glioma cukorbetegeknél
- Felnőttkori primer agydaganatok: diagnosztika és kezelés
- Az elhízás növeli az agytumor kockázatát
- Fiatal sportoló agyi térfoglaló folyamata
- Mobiltelefon és agydaganat?
- Fény derült a meningeomák kialakulási mechanizmusára
- Elsődleges agydaganatok felnőttkorban
- Kísérleti rákvakcina glioblastomára
- Immunellenőrzőpont-gátlás és hiperprogresszió
- A pembrolizumab emlőrákban is hatásos
- Molekuláris vizsgálatok szerepe a szolid tumoros betegek kezelésében
- T-sejt-választ serkentő immunterápiák az onkológiában
- Mesterséges intelligencia a gyógyszertervezésben
- Sacituzumab govitecan a HR+ áttétes emlőrák kezelésére
- A monoklonális ellenanyagok nevezéktanának fejlődése
A Nature Communications folyóiratban február 7-én jelent meg a University of Helsinki kutatóinak cikke, amelyben egy olyan technikát ismertettek, amely fényt deríthet arra, miért rezisztensek egyes tumorsejtek a kezelésekre, továbbá az úgynevezett testvérsejtek (sister cells) révén lehetőséget kínál a rezisztencia letörésére.
Számos rákos megbetegedés, például a petefészekrák esetében a kemoterápia minden egyes kezelési ciklus során elpusztítja ugyan a rákos sejtek többségét, ám egy kis populációjuk túléli a kezelést. Ezek a sejtek jellemzően ellenállóbbak a következő terápiás ciklusra, és így halálos, terápiarezisztens daganat(ok)ká fejlődhetnek. Logikus a kérdés, amit mostani vizsgálatukban a University of Helsinki kutatói fel is tettek: vajon a kezelést túlélő sejteknek ez a kis populációja miben különbözik a többi, kezelésre érzékenyebb tumorsejttől?
A kérdés megválaszolására a kutatók ReSisTrace néven egy olyan módszert dolgoztak ki, amely leginkább egy citológiai időgéphez hasonlítható. Az Anna Vähärautio vezette kutatócsoport a ReSisTrace-ben a rákos sejteket egyedi genetikai vonalkóddal jelölte meg, majd hagyta, hogy ezek a sejtek egyszer osztódjanak. Így két azonos testvérsejtet kaptak (sister cells), amelyek ugyanazt a genetikai vonalkódot tartalmazták. Ezt követően egyetlensejt-génexpressziós vizsgálatot végeztek a sejtek egyik felénél, míg a másik felét kemoterápiával vagy más rákellenes terápiával kezelték. A túlélő sejtekből azonosítani tudták a rezisztens sejtek vonalkódjait.
“A testvérsejtek génexpressziós mintázatainak elemzésével felfedezhetjük, hogy a kezelés során túlélő sejtek miben különböznek a kezelésre érzékeny sejtektől, így felfedhetjük a már a sejtekben létező rezisztens állapotokat” - fejtette ki Jun Dai, Anna Vähärautio csoportjának doktorandusza, aki a testvérsejtek nyomon követésének módszertanát fejlesztette ki.
A módszert a kemoterápiával, a célzott terápiával vagy a veleszületett immunitással szemben rezisztens sejtállapotok kimutatására alkalmazták késői stádiumú, szerózus szövettani típusú petefészekrákban.
“Érdekes módon azt találtuk, hogy a petefészekrákban igen gyakori DNS-javítási hiányosság érzékennyé teszi ezeket a sejteket nemcsak a kemoterápiával és a PARP-gátlókkal szemben, hanem a természetes ölősejtekkel (NK-sejtek, natural killer cells) szemben is” - számolt be az eredményekről Shuyu Zheng a számítógépes modellel végzett elemzések vezetője. A testvérsejtekből feltárt génexpressziós eltéréseket felhasználva a kutatók a számítógépes elemzések segítségével olyan kismolekulákat tudtak felvázolni, amelyek a tumorsejteket a rezisztens állapotból az érzékeny állapotba tudnák átállítani.
“Kidolgoztunk egy számítógépes módszert a rezisztens állapotok és a génexpressziós eltérések közötti korreláció kimutatására. Ideális esetben, ha egy gyógyszer képes visszafordítani a rezisztens sejtek génexpressziós profilját az eredeti, érzékeny állapotra, akkor lehetségessé válik a rezisztencia leküzdése.” - írta le a módszer működését Jing Tang, a cikk levelező szerzője.
A kutatók itt nem álltak meg, hanem megnézték, hogy a számítógépes algoritmus által megjósolt kismolekulák valójában mire képesek. Megállapították, hogy a legtöbb előre jelzett kis molekula valóban az érzékeny állapotok irányába változtatta meg a rákos sejtek génexpressziós mintázatát. A legfontosabb eredmény, hogy ezen gyógyszerek alkalmazását követően a rákos sejtek jelentősen érzékenyebbé váltak a karboplatinra, a PARP-gátlóra vagy a természetes ölősejtek működésére, ami azt mutatja, hogy a ReSisTrace által azonosított rezisztencia előtti állapotok funkcionálisan relevánsak és célzottan gyógyszerezhetők.
“Újszerű kísérleti-számítógépes megközelítésünk az egyetlensejt omika és a farmakológiai adatok integrációjának erejét használja ki" - fejtette ki Jing Tang. “Az általunk kifejlesztett módszer a testvérsejtek példáján keresztül feltárja azon sejtek jellemzőit, amelyek a jövőben rezisztenssé válnak a rákellenes kezelésekkel szemben. A módszer széles körben alkalmazható a már meglévő rezisztens sejtállapotok azonosítására és megcélzására több ráktípusban és számos különböző kezelési mód esetében, köztük az immunterápiák esetében is. Megközelítésünk megnyitja az utat olyan szekvenciális rákterápiák kifejlesztése előtt, amelyek már a rezisztencia kialakulása előtt képesek letörni azt.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Sister cells uncover pre-existing resistant states in cancer
Tracing back primed resistance in cancer via sister cells
Irodalmi hivatkozás:
Jun Dai et al, Tracing back primed resistance in cancer via sister cells, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-45478-7
