Új ígéretes terápia prosztata- és húgyhólyagrák kezelésére

A Cancer Immunology Research folyóiratban május 3-án jelent meg a Johns Hopkins University School of Medicine kutatóinak cikke, amelyben egy immunsejteket átprogramozó terápiás megközelítést ismertetnek a prosztatarák és a húgyhólyagrák nehezen kezelhető fajtáinak kezelésében. A jelenleg már széles körben alkalmazott immunterápiás módszerek, amelyek segítik az immunrendszert a daganatok felismerésében és leküzdésében, számos ráktípus kezelését forradalmasították. Ezek a terápiák azonban, amelyek felpörgetik a T-sejtek termelődését és aktiválását, nem bizonyultak hatásosnak a prosztata- és hólyagrák agresszív formáiban.

Ezért a mostani kutatás egyik legfőbb célja annak kiderítése volt, hogyan lehetne az immunterápiás módszereket hatásosabbá tenni ezekben a ráktípusokban. Dr. Jelani Zarif és kutatócsoportja arra gyanakodtak, hogy a makrofágoknak nevezett immunsejtekben rejlik a kezelések sikerének kulcsa. Bizonyos körülmények között ugyanis a makrofágok segítik a daganatok növekedését, és elnyomják a T-sejtek aktivitását, akadályozva ezzel a rákos megbetegedésekre adott immunválaszt.

“Kutatásunk középpontjában az az elgondolás állt, hogy az immunszuppresszív, tumorokkal asszociálható makrofágokat átprogramozzuk rákellenes immunsejtekké, hogy javítsuk az immunterápiákra és más standard kezelésekre adott válaszokat” - nyilatkozta Zarif.

Az immunszuppresszív makrofágok fejlődése a glutamin aminosavra támaszkodik. Zarif és munkatársai korábban már kimutatták, hogy a monociták, a makrofágok elődsejtjei immunaktiváló makrofágokká fejlődnek, ha laboratóriumi körülmények között glutamin nélkül tenyésztik őket. Ezzel szemben, ha a monocitákat glutaminnal együtt tenyésztik, immunszuppresszív makrofágok fejlődnek belőlük. Zarif és munkacsoportja feltételezte, hogy az immunsejtek glutaminhoz való hozzáférését gátló gyógyszerek az immunstimuláló típus felé tolnák el a makrofágok egyensúlyát, így segíthetnének a daganatok növekedésének gátlásában. Szintén korábbi tanulmányok azt is kimutatták, hogy a 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON) nevű gyógyszer, amely a tumorok glutamin-hiányát csökkenti, zsugorítja azokat a daganatokat, amelyek növekedése a glutamintól függ. A gyógyszer rákterápiás hatóanyagként történő fejlesztését azonban évtizedekkel ezelőtt abbahagyták, mert a gyomor-bélrendszerre is mérgező volt, és súlyos mellékhatásokat okozott.

Ezért a mostani kutatás során Zarif egy kísérleti fázisban levő glutamin-blokkoló gyógyszert használt, amelyet a tanulmány társszerzői, Barbara Slusher és Jonathan Powell fejlesztettek ki. A JHU083 nevű gyógyszer egy prodrug, azaz egy olyan molekula, amelyet a szervezetben lévő sejtek alakítanak át aktív gyógyszerré. Ebben az a nagy ötlet, hogy a JHU083 csak a daganaton belül képes aktív, glutamin-blokkoló formára alakulni, megakadályozva, hogy a szervezetben máshol káros mellékhatásokat okozzon. Az eddigi vizsgálati eredmények szerint a gyógyszer zsugorítja a daganatokat, gátolja a rák terjedését és növeli a túlélést bőr-, vastagbél-, vér- és agydaganatos állatokban, valamint bizonyos kezelésekre rezisztens emlőráktípusokban is.

“Barbara Slusher és csapata megváltoztatta a gyógyszer kémiai összetételét, így az inaktívan kering az egész szervezetben, és csak akkor válik aktívvá, amikor a rákos sejtekbe kerül” - fejtette ki Zarif. “Mivel az aktív forma csak a rákos sejtekben szabadul fel, sokkal kisebb dózist lehet adni, ami tovább csökkenti a mellékhatások kockázatát.”

Zarif és munkatársai kimutatták, hogy a JHU083 gátolja a glutamin felhasználását egerek prosztata- és húgyhólyag-tumoraiban, csökkentve a tumor növekedését és kiváltva a tumorsejtek pusztulását. Emellett az immunszuppresszáló makrofágokat immunerősítő makrofágokká programozta át. A makrofágok maguk is elkezdték elpusztítani a tumorsejteket, emellett ráadásul segítettek a tumorölő (killer) T-sejtek és természetes ölősejtek toborzásában is.

“A JHU083 ígéretes rákellenes terápia lehet az immunszuppresszív makrofágokkal és a környezetükben túl kevés T-sejttel rendelkező tumorok esetében, valamint hatásosnak bizonyulhat olyan daganatok esetében is, amelyek nem reagálnak az immunellenőrzőpont-gátló terápiákra.”

Zarif azt tervezi, hogy terápiarezisztens prosztata- vagy hólyagrákban szenvedő betegek kezelésére klinikai vizsgálatot indít a JHU083 alkalmazásával, hogy kiderüljön, élő emberek esetében is zsugorítja-e a daganatokat és megakadályozza-e az áttétképződést. Azt is tovább kívánják vizsgálni, hogy a JHU083 más kezelésekkel való kombinálása javítja-e a hatóanyag tumorellenes hatékonyságát.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Study shows drug helps reprogram macrophage immune cells, suppress prostate and bladder tumor growth

Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors

Irodalmi hivatkozás:

Monali Praharaj et al, Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors, Cancer Immunology Research (2024). DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-23-1105