Vizsgálati antitest lupus kezelésében

A Structure folyóirat június 5-én közölte a Sanford Burnham Prebys és az Eli Lilly kutatóinak cikkét, amelyben egy olyan vizsgálati antitest készítményről (LY3361237) számolnak be, amely autoimmun betegségek kezelése során képes lehet az immunrendszer káros tevékenységének csökkentésére. A hatóanyaggal már fázis II. vizsgálat folyik lupus indikációban.

Az új készítmény hatásmechanizmusáról kicsit részletesebben – miért teljesen újszerű ez a hatóanyag?

A ko-stimuláció és a ko-inhibíció, azaz együttes aktiválás és gátlás az immunválaszokat szabályozó két ellentétes hatású mechanizmus. A T-sejtek aktivációjához a T-sejt receptorok peptid-major hisztokompatibilitási komplex (MHC) komplexekkel való érintkezése mellett egy ko-stimuláló jelre is szükség van. A T-sejtek proliferációjának korlátozásához, a homeosztázis kialakításához társgátló jelekre van szükség. A két legjobban jellemzett sejtfelszíni ellenőrzőpont az immunglobulin (Ig) szupercsalád CD80/CD86-CTLA4 és B7-H1/B7-DC-PD1 tagjai, amelyek együtt gátló jelátviteli hálózatokat alkotnak. A PD1 és a CTLA4 megfelelő ligandumaihoz kötődő PD1 és CTLA4 antagonisztikus antitest-blokádja például rendkívül hatékony terápiás szer a különböző rákbetegségek kezelésében.

Kevésbé jól tanulmányozott viszont a B- és T-limfociták együttes gátló receptora, a BTLA (B és T limfocita attenuátor), amely a tumor nekrózis faktor receptor szupercsalád (TNFRSF) egyik tagját, a herpeszvírus belépési mediátort (HVEM; TNFRSF14) köti. A BTLA-HVEM kölcsönhatás két szempontból is szokatlan. Egyrészt ez az első példa az Ig család egy tagja és egy TNFRSF-tag közötti közvetlen fehérje-fehérje közvetítésű interakcióra. Másrészt a BTLA-HVEM ko-szignalizációs hálózaton belül mind a BTLA, mind a HVEM működhet jelátviteli receptorként és aktiváló ligandumként is, tehát valóban oda-vissza kommunikációról van szó. A BTLA vonzó célpontot jelent az új gyógyszerosztályba tartozó készítmények számára, mivel az ellenőrzőpont-gátló receptorok (CIR-ek; checkpoint inhibitor receptors) semlegesítésével képesek lehetnek az immunrendszer felborult egyensúlyi állapotának helyreállítására. A herpeszvírus belépési mediátor (HVEM; herpesvirus entry mediator) transz és cisz orientációban is képes a BTLA-hoz kötődni. A mostani cikkben a kutatók három olyan antitest fejlesztéséről számoltak be, illetve írták le szerkezetüket (22B3, 25F7 és 23C8), amelyek a BTLA egymástól eltérő és egymást nem átfedő epitópjaihoz képesek szelektíven kötődni.

Carl Ware, a vizsgálat egyik vezetője szerint “csodálatos dolog, hogy gyógyszeresen képesek vagyunk megváltoztatni az immunrendszer viselkedését, viszont még mindig nagyon korai szakaszában vagyunk a hatásmechanizmus pontos megismerésének. A cikkünkben ismertetett hatóanyag egy olyan antitest, amely ígéretesnek bizonyult ugyan a klinikai vizsgálatok kezdeti fázisaiban, de molekuláris szintű hatásmechanizmusának megismerése még több olyan eszközt adhat a kutatók kezébe, amelyekkel autoimmun betegségek kezelése során képesek lehetnek az immunrendszer módosítására. Ez azért is fontos, mert az immunbetegségek területén óriási az ellátatlan gyógyászati igény: néhányat ezek közül a betegségek közül már hatásosan tudunk kezelni, de még mindig igaz az, hogy általában igen kevés a terápiás lehetőség, és sok betegnek nincs más választása, mint együtt élni a tüneteikkel.”

A Sanford Burnham Prebys és az Eli Lilly and Co. kutatási együttműködésének eredeti célja az volt, hogy autoimmun betegségek kezelésére egy olyan módszert találjanak, amivel az immunrendszer káros aktivitása mérsékelhető. Ennek a közös munkának a gyümölcse az LY3361237 hatóanyag, amely az eddigi biztató eredmények szerint képes az immunrendszer újrabalanszírozására, így képes megakadályozni azt, hogy megtámadja a szervezetet. Az új hatóanyag az első olyan antitest, amely elismerten képes növelni az immunrendszert gátló BTLA aktivitását, ez pedig jelenlegi ismereteink szerint az autoimmun betegségek terápiájában nagy ígéretnek számít.

Az Eli Lilly által gyártott készítményt 2018-ban próbálták ki először egy klinikai vizsgálatban 28 egészséges személyen (fázis I. vizsgálat, NCT03933943), és 2021-ben kezdték meg a lupusban szenvedő betegek toborzását a fázis II. vizsgálatba. Ebben a vizsgálatban már kis betegpopuláción értékelik a hatóanyag hatásosságát és biztonságosságát: a placebo-kontrollos, 1:1 arányban randomizált két karra  összesen 90 beteg bevonását tervezik, a vizsgálat időtartama az utánkövetés hosszától függően 2-4 év.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Antibody Shows Promise against Autoimmune Diseases

Epitope topography of agonist antibodies to the checkpoint inhibitory receptor BTLA

A Study of LY3361237 in Participants With Systemic Lupus Erythematosus

Co-stimulation and co-inhibition are two coordinating and counteracting mechanisms that regulate immune responses. T cell activation requires a co-stimulatory signal in addition to the engagement of T cell receptors with peptide-major histocompatibility complex (MHC) complexes. Co-inhibitory signals are needed to limit proliferation of T cells to establish homeostasis. Two of the most well-characterized cell surface checkpoints are the immunoglobulin (Ig) superfamily members CD80/CD86-CTLA4 and B7-H1/B7-DC-PD1, which form co-inhibitory signaling networks. Antagonistic antibody blockade of PD1 and CTLA4 binding their respective ligands are highly effective therapeutics for the treatment of cancer. Less well studied is the co-inhibitory receptor B and T lymphocyte attenuator (BTLA), which binds the herpesvirus entry mediator (HVEM; TNFRSF14), a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF). The BTLA-HVEM interaction is unusual in two ways. It is the first example of direct protein-protein-mediated cross-talk between an Ig family member and a TNFRSF member. Furthermore, within the BTLA-HVEM co-signaling network, both BTLA and HVEM can function as signaling receptors as well as activating ligands.