Az Alzheimer-kór legpontosabb biomarkere

A Nature Reviews Neurology folyóiratban június 12-én jelent meg a Washington University School of Medicine kutatóinak cikke, amelyben hat, kereskedelmi forgalomban lévő, az Alzheimer-kór kimutatásában használható vérteszt fej-fej melletti (head-to-head) összehasonlítását végezték el. A klinikai gyakorlatban a neurológusok a kognitív károsodást a memória és a gondolkodási képességek klinikai vizsgálatával diagnosztizálják, de annak megállapításához, hogy Alzheimer-kór okozza-e a tüneteket, a betegségre jellemző specifikus agyi elváltozásokra vonatkozó bizonyítékokat kell szerezni, általában agyi képalkotó vizsgálat vagy gerincvelői folyadék elemzésének segítségével. Azoknak az embereknek az azonosítása, akiknek a kognitív tünetei az Alzheimer-kórra vezethetők vissza, kritikus fontosságú különösen most, hogy egyre újabb terápiák állnak rendelkezésre, amelyek már képesek lehetnek arra, hogy megváltoztathatják a betegség lefolyását.

Annak érdekében, hogy a betegek számára kényelmesebbé tegyék a diagnózist, az utóbbi években számos vállalat Alzheimer-vérteszteket kezdett el árusítani, és legalább öt vállalat klinikai használatra is kínál teszteket orvosok számára. Az orvosok azonban nem tudhatják, hogy melyik teszt a legpontosabb, mivel eddig a teszteket nem értékelték egymással összehasonlítva, vagyis azonos populáció, módszerek és kritériumok alapján.

Dr. Suzanne Schindler, a St. Louis székhelyű Washington University School of Medicine munkatársa és csapata most egy olyan adatelemzést végzett el, amelyben hat kereskedelmi forgalomban lévő vérteszt pontosságát hasonlították össze az Alzheimer-kór jeleinek, különösen a jellegzetes amiloid plakkok jelenlétének kimutatásában. Az elemzés kimutatta, hogy a tesztek némelyike elég pontos ahhoz, hogy sok kognitív károsodásban szenvedő betegnél helyettesítse a gerincvelői mintavételezést és az agyi képalkotó vizsgálatokat.

Annak megerősítése, hogy a kognitív károsodás az Alzheimer-kór miatt következett be - még a betegség korai szakaszában -, kulcsfontosságú az újgenerációs terápiákhoz való hozzáférés biztosításához. Az elmúlt két évben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) már két olyan készítményt hagyott jóvá, amelyek lassítják a betegség lefolyását, de további készítmények és hatóanyagok is klinikai vizsgálati fázisban vannak. Mivel mindkét FDA által jóváhagyott gyógyszer az amiloid plakkokat célozza, így az orvosoknak a kezelés felírása előtt feltétlenül igazolniuk kell, hogy a beteg agyában ilyen lerakódások halmozódtak fel. Ezenkívül a diagnózist a betegség lefolyásának minél korábbi szakaszában kell megerősíteni, mivel a gyógyszerek alkalmazását csak a nagyon enyhe vagy enyhe tünetekkel rendelkező betegeknél engedélyezték a hatóságok.

A kutatócsoport hat, kereskedelmi forgalomban kapható vérteszt azon képességét értékelte, hogy a vérben valóban kimutatnak-e olyan fehérjéket, amelyek korrelálnak az Alzheimer-kór fő jellemzőivel: az agyban található amiloid plakkokkal és a tau fehérje csomókkal, az agytérfogat csökkenésével és a kognitív zavarokkal. A hat tesztet az ALZpath, a C2N Diagnostics, a Fujirebio Diagnostics, a Janssen, a Quanterix és a Roche Diagnostics fejlesztette ki. A vérmintákat és a résztvevők adatait az Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) projektből nyerték, amely egy hosszú ideje tartó, több helyszínen zajló együttműködés az Alzheimer-kór biomarkerek azonosítására és a biomarkerek fejlesztésének előmozdítására az adatok és erőforrások kutatói közösségek közötti megosztásával. A vizsgálatba 392 olyan személyt vontak be, akik az agyi vizsgálatot követő hat hónapon belül vérmintát adtak. A résztvevők átlagéletkora 78,1 év volt, és valamivel kevesebb mint felüknél (49%) volt kimutatható kognitív károsodás.

A hat teszt mindegyike egy vagy több, az Alzheimer-kórral összefüggésbe hozható biomarker vérszintjét mérte (összesen öt biomarkert mértek különböző technikákkal). Volt azonban egy olyan biomarker, amelyet négy teszt is használt, és amely kivételesen pontosnak bizonyult az Alzheimer-kór jeleinek azonosításában: a tau egy formája, a foszforilált tau 217 (p-tau217).

A p-tau217 mérését tartalmazó négy teszt mindegyike jól teljesített, függetlenül attól milyen módszerrel mérték a fehérje szintjét. A négy teszt közül is kiemelkedett azonban kettő: a C2N Diagnostics PrecivityAD2 és a Fujirebio Lumipulse.

“Arra a következtetésre jutottunk, hogy a vérteszteknek ahhoz, hogy második vizsgálat nélkül is alkalmazhatóak legyenek, legalább olyan pontosnak kell lenniük, mint az FDA által jóváhagyott liquor vizsgálatoknak, amelyek körülbelül 90%-os érzékenységgel és specificitással azonosítják az Alzheimer-kórt a kognitív zavarokkal küzdő egyéneknél” - mondta Schindler. „Ebben a jelenlegi vizsgálatban a p-tau217 tesztek sikeresen megfeleltek ennek a szabványnak, a többi teszt viszont nem.”

A most közölt fej-fej melletti összehasonlítás eredményei azért fontosak, mert a betegségmódosító terápiák (DMT-k) megjelenése várhatóan már a közeljövőben képes lesz átalakítani a kognitív károsodásban szenvedők kezelését. Ezek a terápiák azonban kifejezetten az amiloid patológiát célozzák, ezért a kezelések megkezdése előtt szükséges e patológia biomarkerekkel történő megerősítése. Az amiloid PET- és liquor-tesztek, amelyek pontosan kimutatják az amiloid patológiát, már évek óta rendelkezésre állnak, de a klinikai gyakorlatban való alkalmazásuk a specifikus Alzheimer-kezelések hiánya és ezen vizsgálatok alkalmazási korlátai, hátrányai miatt ritkán fordul elő. Tekintettel az amiloid PET és a liquorvizsgálatok korlátaira és kapacitáskorlátjaira, valószínűleg a vértesztek alkalmazása lesz az egyetlen olyan diagnosztikai módszer, amely széles körben és a beteg számára kényelmes, kockázatmentes módon használható a klinikai gyakorlatban. A vértesztek integrálása a klinikai ellátásba lehetővé tenné, hogy sokkal több, még enyhe kognitív károsodásban szenvedő ember kapjon pontos és időben felállított diagnózist, hogy a korai Alzheimer-kórt befolyásolni képes DMT-kezeléseket valóban hatékonyan lehessen alkalmazni.

Az összehasonlítást végző munkacsoport a szükséges követelmények definiálása során arra a következtetésre jutott, hogy triázstesztként való felhasználás esetén a vérteszteknek az amiloid-PET-státusz tekintetében ≥90%-os érzékenységgel és legalább ≥75-85%-os specificitással kell rendelkeznie, attól függően, hogy rendelkezésre áll-e majd utóvizsgálat, és hogy a pozitív eredményt mutató egyének várhatóan egy második megerősítő vizsgálatnak vetik-e alá magukat amiloid-PET vagy liquor vizsgálat segítségével. A nagy érzékenységre a hamis negatív eredmények számának minimalizálásához van szükség, mivel a negatív eredményt mutató egyéneknél várhatóan nem végeznek amiloid PET vagy CSF vizsgálatokat. A minimálisan elfogadható specificitás a megerősítő vizsgálatok elérhetőségétől függ, mivel a legtöbb személy, aki pozitív eredményt kap a triázs vizsgálaton, várhatóan aláveti magát a nyomonkövetési vizsgálatnak. Ha egy adott környezetben az amiloid PET és/vagy liquor vizsgálatok kapacitása korlátozott, akkor magas specificitású (≥85%) triázs tesztet kell alkalmazni; ellenkező esetben a pozitív vérteszt eredményt kapó személyek száma (mind a valódi pozitív, mind a hamis pozitív eredmények) meghaladhatja az elvégezhető utóvizsgálatok számát. Ennek illusztrálására a cikk bemutat egy olyan elméleti esetet, egy olyan kórházat, amely évente 200 megerősítő tesztet tud elvégezni, és 1000 fős betegpopulációt szolgál ki, akik között az amiloid-pozitivitás prevalenciája 50%. Ha egy 90%-os érzékenységű és 75%-os specificitású triázs vértesztet használnának, 575 személynek lenne pozitív eredménye, ami meghaladná a megerősítő vizsgálatra alkalmas személyek számát (ezen 575 ember 78%-ának lenne amiloid patológiája). A 375 pozitív triázs vérteszt eredménnyel rendelkező beteg közül, akik nem jutnának hozzá a megerősítő vizsgálathoz, 82 betegnek lenne hamis pozitív vérteszt vizsgálati eredménye. Ha azonban egy 90%-os érzékenységű és 85%-os specificitású triázs BBM-tesztet használnának, 525 beteg kapna pozitív eredményt, és a megerősítő vizsgálathoz hozzáféréssel rendelkező 200 személy 86%-ának lenne amiloid patológiája. Valamivel kevesebb (325) pozitív triázs vérteszt eredményt kapó személy nem jutna megerősítő vizsgálathoz, de ami ennél is fontosabb, csak 46-nak lenne hamis pozitív vérteszt eredménye. A klinikai szempontból leginkább aggályos kérdés a vértesztek triázs vizsgálatként történő alkalmazásával kapcsolatban az, hogy hányan kapnának úgy hamis pozitív eredményt, hogy nincs lehetőségük megerősítő vizsgálatra; ezek a személyek a hamis pozitív triázs vizsgálati eredményt véglegesnek fogadhatják el, ami igen káros következményekkel járhat a beteg számára.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Accuracy of diagnostic blood tests for Alzheimer's disease varies

Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology — recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer’s Disease

Irodalmi hivatkozás:

Suzanne E. Schindler et al, Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology — recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease, Nature Reviews Neurology (2024). DOI: 10.1038/s41582-024-00977-5