Korai sejtes elváltozások Alzheimer-kórban

A Cell folyóirat szeptember 28-án közölte az MIT és a Harvard által alapított Broad Institute kutatóinak cikkét, amelyben élő emberekből származó agyszövetek tanulmányozása során az Alzheimer-kór kialakulásának igen korai szakaszában fellelhető sejtes elváltozásokat sikerült kimutatni. A kutatás azért egyedülálló, mert az emberi agyszöveteken végzett Alzheimer-kutatások többsége post mortem mintákkal dolgozik, ám a sejtek - és különösen a neuronok - a halál utáni oxigénhiányos állapot hatására gyors változásokon mennek keresztül, amelyek több szempontból is rontják az új megfigyelések esélyeit - csakhogy élő emberekből igen nehéz agyszövetmintákat venni.

Itt jött a képbe egy ritka lehetőség, amely Ville Leinonen, a University of Eastern Finland neurológusa képében kopogtatott az ajtón. Leinonen egy gyakorló idegsebész, aki több mint egy évtizeden át gyűjtött és tanulmányozott agyszövetmintákat olyan betegektől, akik más neurológiai betegségek miatt rutinműtéteken estek át, és akik beleegyeztek, hogy kis mennyiségű agyszövetet és más mintákat adjanak a kutatáshoz. Evan Macosko, a mostani tanulmány vezető szerzője, a Broad Institute munkatársa öt évvel ezelőtt egy neurológiai konferencián kapta azt a tippet, hogy vegye fel a kapcsolatot Leinonennel. Ekkoriban Leinonen a korai Alzheimer-kórt és a demens esetek 1-6%-át adó normál nyomású vízfejűséget (NPH; normal pressure hydrocephalus) tanulmányozta - ez egy olyan neurológiai eredetű rendellenesség, amelyet az agy körül felgyülemlő felesleges folyadék jellemez. Gyűjteménye volt olyan agyszövetmintákból, amelyeket NPH-betegektől a felesleges agyi folyadék csökkentése érdekében végzett rutinműtétek során vett le. Ugyanezektől a betegektől más mintákat is gyűjtött, például gerincvelői folyadékot, és a betegcsoportot hosszú távon nyomon követte, rögzítve a klinikai adatokat, például azt, hogy a betegeknél kialakult-e Alzheimer-kór vagy sem. Macosko tudta, hogy az ezektől az élő betegektől származó minták ritka lehetőséget biztosítanak arra, hogy megfigyeljék az Alzheimer-kór kezdeti stádiumainak kitett sejtek elváltozásait.

A következő néhány évben a Broad Institute kutatócsoportja az agyszövetek elemzéséhez egyetlensejtmag RNS-szekvenálások tömegét végezte el, azaz az egyes sejtmagokban lévő génexpressziós mintázatokat térképezték fel. Ezeket az adatokat Leinonen klinikai feljegyzéseivel összevetve, valamint a korábbi egyetlensejt-elemzésből származó post mortem eredményekkel és az egér állati modellszervezeteken kapott eredményekkel összevetve a kutatók azonosították a betegség korai szakaszában bizonyos sejttípusok kulcsfontosságú elváltozásait.

A kutatók régóta feltételezték, hogy az idegsejtek termelik az amiloid fehérjét, de ezt emberi szövetekben nehéz volt bizonyítani. A mostani tanulmányban Macosko csapata azt figyelte meg, hogy a neuronok az amiloidtermeléssel összefüggő génexpressziós jeleket mutatnak, és most először figyelték meg ugyanezt a mintázatot az oligodendrocitákban is.

"Ez azért izgalmas, mert egér modellszervezeteken végzett kísérletekben sokféleképpen el lehet érni, hogy az amiloid felhalmozódjon az agyban, de most megfigyelhettük, hogyan megy ez végbe valójában az emberi szervezetben" - fejtette ki Macosko.

A kutatók az agy felső rétegében a neuronok egy hiperaktív populációját is megfigyelték, majd kimutatták, hogy az idegsejteknek ez a csoportja a betegség korai szakaszában elpusztul. Macosko úgy véli, hogy a jövőbeni vizsgálatok megmutathatják, hogy ez a hiperaktivitás a betegeknél a neuronok szélesebb körű pusztulásával is járhat.

A kutatók olyan mikroglia-sejteket is azonosítottak (elvileg ezek a sejtek segítenek az amiloid-béta peptidnek az agyból való eltávolításában), amelyek két különböző, egymástól eltérő aktivált állapotban működtek. Ezen állapotok különbségét állati modellek mikrogliáján korábban nem sikerült kimutatni, indukált pluripotens őssejtekben viszont igen. Most a kutatócsoport Alzheimer-kóros és Parkinson-kóros betegek agyszövetében egyaránt talált ilyen állapotú sejteket, ez a megállapítás további bizonyítékokkal szolgál a két betegség közötti hasonlóságról.

A jövőben Macosko és kutatócsoportja azt tervezi, hogy olyan diagnosztikai módszert dolgoznak ki, amellyel lehetővé válik az ezekkel a sejtállapotokkal korreláló fehérjék kimutatása, azaz ezek a proteinek a betegség progressziójának markereiként szolgálhatnak. Remélik azt is, hogy más kutatók is felhasználják majd megközelítésüket a különböző típusú mintákból és szekvenálási módszerekből származó adathalmazok együttes elemzésére.

“Az egyik legnagyobb kihívás ezen a területen az, hogy minden adathalmazt külön-külön elemeznek” - mondta Macosko. “Reméljük, hogy ez az élő betegek mintáit tartalmazó adatkészlet hasznos referencia lehet más kutatók számára.”

Az eredmények máris kiindulópontot jelentettek egy új kutatási projekthez, amely a Broad Institute, a University of Eastern Finland, a Stanford, a brit Demencia Kutatóintézet és más intézetek, egyetemek kutatóit tömöríti. Az együttműködés célja annak meghatározása, hogy a neuroimmun kölcsönhatások hogyan járulnak hozzá a sejtek sebezhetőségének kialakulásához és a neurodegeneráció bekövetkezéséhez Alzheimer-kórban és más betegségekben.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists reveal cellular changes unique to early Alzheimer's disease

Early Alzheimer’s disease pathology in human cortex involves transient cell states

Irodalmi hivatkozás:

Vahid Gazestani et al, Early Alzheimer's disease pathology in human cortex involves transient cell states, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.005