Új hatóanyagcsoportba tartozó készítmény migrén kezelésére

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) június 20-23-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg a migrén rohamterápiájára szolgáló Rayvow (laszmiditán, 50, 100 és 200 mg-os filmbevonatú tabletta) készítményre (kérelmező: Eli Lilly Nederland B.V.). A teljes indikáció szerint a Rayvow felnőtt betegeknél az aurával vagy anélkül jelentkező migrénes rohamok fejfájási fázisának akut kezelésére, rohamterápiájára javallott, megelőzésre nem alkalmazható.

A készítményt az Egyesült Államokban az FDA már 2019. október 11-én engedélyezte Reyvow néven, a kérelmező itt az Eli Lilly and Company volt.

A hatóanyagról (laszmiditán) kicsit részletesebben

A Rayvow hatóanyaga, a laszmiditán (ATC kód: N02CC) hatóanyagcsoportjának első képviselője, egy teljesen új szer, amelyről az Eli Lilly egyik leányvállalata, a szert kifejlesztő Lilly Bio-Medicines elnöke, Christi Shaw úgy nyilatkozott, hogy az első igazán jelentős innováció a migrén rohamterápiájában, és teljesen új kezelési lehetőséget nyújt a 36 millió migrénnel élő amerikai beteg számára. Eredetileg az Eli Lilly bukkant rá erre a hatóanyagra, amelyet aztán 2006-tól a CoLucid Pharmaceuticals fejlesztett tovább, végül 2017 márciusában az Eli Lilly felvásárolta a céget, így a hatóanyag újra a birtokába került. A CoLucid 2007-ben még az intravénás gyógyszerformával, 2010-ben pedig már az orálisan szedhető készítménnyel végzett vizsgálatokat.

Miben is áll az innováció?

A migrén rohamterápiájában körülbelül 20 éve használják a triptánokat (Magyarországon is engedélyezett az eletriptán, a frovatriptán, a szumatriptán és a zolmitriptán), amelyek nagyon hatásosnak bizonyultak a migrénes rohamok során kialakuló fejfájás enyhítésében, megszüntetésében. Ám a hatóanyagcsoport jelentős korlátokkal is rendelkezik, például az erek összehúzódását okozzák, ami gyakran a szívet is érinti, így mellkasi fájdalom vagy légszomj jelentkezhet, ami egyes esetekben súlyos lehet. Az Eli Lilly azért kezdett új hatóanyag fejlesztésébe, hogy a triptánok alkalmazását korlátozó, már fennálló állapotok (korábbi szívroham, angina, egyéb vaszkuláris problémák) esetén is használható legyen a fenti mellékhatások nélkül. Így bukkantak rá a „ditánok” elsőként engedélyezett tagjára, a laszmiditánra, de érdekesség, hogy a csoport másik tagjával, az alniditánnal már 1996-ban is folytak kis betegszámú vizsgálatok. A triptánokhoz hasonlatosan a ditánok is több olyan folyamatot blokkolnak, amely a fejfájás kialakulásához vezet, így a kezdeti tünetek, nyilallások megjelenésekor beszedve jó esély van arra, hogy ki sem fog alakulni a migrénes roham. Ugyanakkor megjegyzendő, hogy a laszmiditán erősen szedatív hatású is lehet, ami valószínűleg abból ered, hogy a triptánoktól eltérően ez a hatóanyag bekerül az agyba, és hatását ott fejti ki.

A laszmiditán hatásmechanizmusát a legjobban a triptánokkal összehasonlítva lehet bemutatni. Egy időben általánosan elterjedt volt az az elmélet, hogy a migrén kiváltó oka a fejben lévő erek rendellenes kitágulása. Az olyan gyógyszerek keresése, amelyek az erek összehúzásával képesek blokkolni ezt a folyamatot, a szumatriptán kifejlesztéséhez vezetett.

A szumatriptánról azt gondolták, hogy egy olyan érszűkítő gyógyszer, amely az erekben és máshol található szerotoninreceptorokat (amelyek a migrénes fájdalmat kiváltó útvonal részét képezik) célozza meg, és gátolja a fejfájás kialakulását. Kiderült azonban, hogy a fejfájásra gyakorolt előny nem az erek szűkületétől függ. Meglepő módon az előny valószínűleg a triptán(ok) más szerotoninreceptorokon kifejtett hatásának volt köszönhető.

Ez arra késztette a kutatókat, hogy olyan gyógyszert keressenek, amely kifejezetten csak ezeken az egyéb szerotoninreceptor-helyeken hat, és amely esetleg blokkolhatja a fejfájást anélkül, hogy érszűkületet okozna. Ez a kutatás vezetett a laszmiditán kifejlesztéséhez, mely a szerotoninreceptorok egy speciális típusán (5-HT_1F altípus) hat, amely nem az ereken, hanem a fejfájás fájdalmának továbbításáért felelős idegeken található. Ezek az idegek mind magában az agyban, mind a koponyán belül, de az agyon kívül helyezkednek el. Az eddigi klinikai vizsgálatok során úgy tűnt, hogy a laszmiditán anélkül blokkolja a fejfájást, hogy bármilyen érszűkítő hatást fejtene ki.

Klinikai vizsgálatok

A készítmény hatásosságát és biztonságosságát az FDA az Eli Lilly több mint 4000 beteg bevonásával és több mint 20 ezer migrénes roham kezelésével végzett kiterjedt vizsgálati programja alapján értékelte. A programba két fázis III. vizsgálat, a laszmiditán hatásosságát placebóval összehasonlító SAMURAI (NCT02439320), és a három különböző dózist (50, 100 és 200 mg) alkalmazó SPARTAN (NCT02605174) vizsgálat, valamint a nyílt elrendezésű, a hosszú távú használat biztonságosságát értékelő GLADIATOR (NCT02565186) tartozott.

A SAMURAI egy 2231 beteg bevonásával végzett fázis III., randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, kizárólag az Egyesült Államokban lefolytatott vizsgálat volt, amely a migrén rohamterápiájára szolgáló két eltérő dózisú (100 mg vagy 200 mg) szájon át alkalmazott laszmiditán biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálta a placebóval összehasonlítva. A vizsgálatban való részvételhez a betegeknek legalább mérsékelt migrénes funkcióvesztéssel kellett rendelkezniük (a Migraine Disability Assessment Score (MIDAS) ≥ 11). A vizsgálatban részt vevő betegeknek a vizsgálat kezdetén átlagosan több mint öt migrénes rohamuk volt havonta, és a résztvevők közül nem zárták ki az egy vagy több kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkező betegeket. A vizsgálat elsődleges végpontja a 200 mg-os laszmiditánnal kezelt és a placebocsoportba randomizált azon betegek százalékos arányának összehasonlítása volt, akik az első adagot követő két órán belül migrénmentesnek bizonyultak. A vizsgálat legfontosabb másodlagos végpontja a 200 mg-os laszmiditán kar és a placebocsoport azon betegei százalékos arányának összehasonlítása volt, akik az első adagot követő két órán belül mentesek voltak az MBS-üktől (hányinger, hang- vagy fényérzékenység).

A SPARTAN egy 3005 beteg bevonásával végzett fázis III., randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos szintén csak az Egyesült Államokban található vizsgálóhelyeken lebonyolított vizsgálat volt, amely a migrén rohamterápiájára szolgáló három adag (50 mg, 100 mg vagy 200 mg) szájon át alkalmazott laszmiditán biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálta placebóval összehasonlítva. A vizsgálatban való részvételhez a betegeknek a SAMURAI-hoz hasonlóan legalább mérsékelt migrénes rokkantsággal kellett rendelkezniük (MIDAS ≥ 11), az indulásnál pedig szintén átlagosan több mint havi öt migrénes rohamuk volt. Ebből a vizsgálatból sem zárták ki az egy vagy több kardiovaszkuláris kockázati tényezővel vagy ismert koszorúér-betegséggel rendelkező betegeket, és az elsődleges és másodlagos végpontok is igen hasonlóak voltak a SAMURAI vizsgálathoz.

Mindkét fázis III. vizsgálat sikeresen teljesítette az elsődleges végpontokat, amelyek a fájdalommentesség illetve az egyénenként változó legkellemetlenebb tünetek elmaradása (MBS, most bothersome symptoms – itt az adott beteg jelölte meg, hogy a hányinger, fényérzékenység, hangérzékenység közül melyiket vizsgálják) voltak. A szer mellékhatásai között szerepel a központi idegrendszer működésének gátlása, emiatt szédülés, leszedáltság következhet be, így a gyógyszert szedő betegek nem vezethetnek gépjárművet. Az Egyesült Államokban emiatt a készítmény 2020. januárjában Schedule V besorolást kapott, ami azt jelenti, hogy a kábítószerügyi hatóság felügyelete alá tartozik, és szigorúan ellenőrzik felírását.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a júniusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 20-23 June 2022

CHMP summary of positive opinion for Rayvow

FDA Approves Reyvow

AAN 2019: Two New Analyses of Lasmiditan Phase 3 Studies Measured Onset of Effect and the Effect of Lasmiditan in Patients with Prior Triptan Experience

Lilly Submits New Drug Application to the FDA for Lasmiditan for Acute Treatment of Migraine

Lilly's Lasmiditan Significantly Reduces Pain In Patients With Migraine

Lilly Announces Positive Results For Second Phase 3 Study Of Lasmiditan For The Acute Treatment Of Migraine

Lasmiditan: New first-in-class drug treatment approved for migraine

Lasmiditan Compared to Placebo in the Acute Treatment of Migraine: (SAMURAI)

Three Doses of Lasmiditan (50 mg, 100 mg and 200 mg) Compared to Placebo in the Acute Treatment of Migraine (SPARTAN)

An Open-label, Long-term, Safety Study of Lasmiditan for the Acute Treatment of Migraine (GLADIATOR)