Új szelektív PARP1-gátló a láthatáron

A Genome Medicine folyóiratban augusztus 26-án jelent meg a Vall d'Hebron Institute of Oncology kutatóinak cikke, amely szerint a szelektív PARP1- gátló szaruparib (AZD5305) kiváló és tartós tumorellenes aktivitást váltott ki a BRCA1/2-asszociált rák PDX (patient-derived xenograft – állati modellszervezetbe ültetett emberekből származó tumorok) modelljeiben az első generációs, már engedéllyel rendelkező olaparibhoz képest.

“Mivel a szaruparib rendkívül hatékony és szelektív PARP1-gátló, várhatóan jobb biztonságossági profillal rendelkezik, ami jelentősen megkönnyíti a kemoterápiával vagy más célzott hatóanyagokkal való kombinálását” - nyilatkozta Violeta Serra, a cikk társszerzője. A University of Texas MD Anderson Cancer Center vezetésével, Timothy Yap irányításával zajló, fázis I/IIa PETRA klinikai vizsgálat (NCT04644068) az új és szelektív PARP1-gátló biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálta BRCA1/2 génmutációt hordozó, előrehaladott szolid tumoros betegeknél.

A sejtekben számos DNS-károsodást javító biológiai útvonal található, amelyek közül a BRCA1/2 az egyik legfontosabb. A BRCA1/2 mutációval rendelkező daganatok nem képesek megfelelően javítani a kettős szálú DNS-károsodást, és ezért nagyon érzékenyek az ilyen típusú károsodást kiváltó kezelésekre, beleértve a platinaalapú kemoterápiát vagy a PARP1/2-gátlókat. Az első generációs PARP-gátlók, amelyek mind a PARP1, mind a PARP2 gátlását eredményezik, igen hatásosnak bizonyultak a DNS-javító útvonal mutációját hordozó daganatok kezelésében, és ez végül a hatósági engedélyezésüket, majd elterjedt klinikai alkalmazásukat eredményezte olyan daganattípusok terápiájában, ahol a BRCA1/2 gének mutációi gyakran fordulnak elő, mint például az emlő-, a petefészek-, a hasnyálmirigy- vagy a prosztatarák.

“Kezdeti előnyeik ellenére az első generációs PARP-gátlókkal szemben a tumorok elsődleges és szerzett rezisztenciájának csökkentése mára klinikai kihívássá vált. Hatékonyabb és tartósabbnak bizonyuló kezelésekre van szükség, hogy bővíthessük az ilyen daganatos betegségekben szenvedők terápiás lehetőségeit” - fejtette ki Violeta Serra, a cikk egyik társszerzője. “Tekintettel arra, hogy a PARP gátlása elegendő ahhoz, hogy a BRCA1/2 mutációkkal rendelkező tumorokban letalitást okozzon, és hogy a PARP2 gátlása nagyobb hematotoxicitással jár, már fejlesztés alatt állnak olyan újabb generációs szelektív PARP1 gátlók, mint például a szaruparib. A szelektív PARP1-gátlás a kevesebb mellékhatás, jobb előny-kockázati profil mellett hatékonyabbnak is bizonyulhat, mivel megkönnyíti a más hatóanyagokkal és kemoterápiával vagy más célzott kezelésekkel való kombinálásukat.”

A most közölt vizsgálat célja a szaruparib tumorellenes aktivitásának értékelése volt PDX-modellekben, valamint a hatásosság összehasonlítása a teljes válaszarány tekintetében az első generációs PARP1/2-gátló olaparibhoz képest. Ehhez a kutatók 13 PDX-modellt használtak, amelyek a BRCA1 vagy BRCA2 DNS-javító gének mutációival rendelkező emlő-, petefészek- vagy hasnyálmirigyrákos betegekből származtak, és a szaruparibot monoterápiában vagy más célzott terápiákkal (ATR-gátlókkal) vagy platinaalapú kemoterápiával kombinálva alkalmazták. Ezt követően fej-fej melletti összehasonlítás keretében értékelték a szaruparib tumorellenes aktivitását az olaparibhoz képest, valamint vizsgálták a két hatóanyag hatásmechanizmusában és a kialakuló rezisztenciában megfigyelhető különbségeket.

“A szaruparib a preklinikai teljes válaszarányt tekintve jobb tumorellenes aktivitást mutatott, mint az olaparib: 75%-os, illetve 37%-os válaszarányt figyeltünk meg. Emellett a preklinikai progressziómentes túlélés mediánja szignifikánsan hosszabb volt a szaruparibbal kezelt csoportban, mint az olaparib karon: 386 nap az olaparibnál kapott 90 nappal szemben” - összegezte az eredményeket Andrea Herencia, a tanulmány első szerzője.

Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a szaruparib hatásos daganatellenes választ eredményez a BRCA1/2-vel kapcsolatos DNS-károsodást javító útvonalban bekövetkezett változásokkal rendelkező PDX-modellekben - monoterápiaként vagy más terápiákkal kombinálva -, és rámutatnak a PARP1-szelektív gátlók alkalmazásának ígéretes terápiás lehetőségére.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

PARP1 selective inhibitor yields potent and durable antitumor activity in patient-derived preclinical models

The PARP1 selective inhibitor saruparib (AZD5305) elicits potent and durable antitumor activity in patient-derived BRCA1/2-associated cancer models

Irodalmi hivatkozás:

Andrea Herencia-Ropero et al, The PARP1 selective inhibitor saruparib (AZD5305) elicits potent and durable antitumor activity in patient-derived BRCA1/2-associated cancer models, Genome Medicine (2024). DOI: 10.1186/s13073-024-01370-z