Fehérje-aggregáció gátlása korai Parkinson-kórban

A Journal of the American Chemical Society folyóiratban április 29-én jelent meg az Autonomous University of Barcelona (UAB) kutatóinak cikke, amelyben az alfa-szinuklein fehérje korai aggregátumaiban egy olyan régiót azonosítottak, amelyet megcélozva megakadályozható lenne a Parkinson-kórban felhalmozódó toxikus amiloid-fibrillumok kialakulása. Az alfa-szinuklein aggregációja a Parkinson-kór és más neurodegeneratív kórképek közös jellemzője: ez egy olyan dinamikus folyamat, amelynek során a fehérje oligomereket képez, amelyek végül toxikus hatásukkal kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában és progressziójában, ezért ígéretes terápiás és diagnosztikai célpontoknak számítanak - különösen a betegség korai szakaszában. A problémát az jelenti, hogy a fehérjék átmeneti jellege korlátozza szerkezetük tanulmányozását és akadályozza a blokkolásukra irányuló terápiák kifejlesztését.

A kutatók egy korábbi tanulmányban már megfigyelték azt, hogy egy kis molekula, a PSMα3 bakteriális peptid az oligomerekhez kötődve gátolta az alfa-szinuklein aggregációját, blokkolva a fibrillumokká alakulást, ezzel gátolva a neurotoxikus aktivitást. A mostani tanulmányban azt sikerült pontosan leírni, hogy hol, hogyan és mikor történik ez a kapcsolódás az oligomerekhez, feltárva ezzel a Parkinson-kór patogenezisével összefüggő szerkezeti átalakulási folyamat kulcsrégióját.

“Sikerült azonosítanunk egy olyan szekvenciát, amely elengedhetetlen az oligomerek fibrillumokká alakulásához, így új kutatási területet nyitottunk meg az oligomereket megcélzó molekulák tervezésében. Ezt a régiót kihasználva olyan új molekulákat fejleszthetünk ki, amelyek sokkal nagyobb affinitással és hatékonysággal képesek utánozni a PSMα3 tulajdonságait” - nyilatkozta Salvador Ventura a kutatás vezetője.

Különböző strukturális, biofizikai és biokémiai elemzések eredményeinek kombinálásával a kutatók megfigyelték, hogy a PSMα3 az alfa-szinuklein egyik végéhez (N-terminus) kötődve fejti ki hatását - ez a régió az oligomer-fibrillum átalakulás folyamatát szabályozza. A peptid a kötődés után a fehérje két kis szomszédos régióját, a P1-et és a P2-t fedi le, amelyekről megállapították, hogy kritikus szerepet játszanak ebben a patologikus transzformációban.

“Ez a régió azért tekinthető ideális terápiás célpontnak, mert a peptidek csak akkor ismerik fel, amikor még az oligomerek részét képezi. Ez pedig lehetővé teszi számunkra, hogy kizárólag az aggregátumokat célozzuk anélkül, hogy az alfa-szinuklein megfelelő agyműködéshez nélkülözhetetlen funkcionális monomer formáját befolyásolnánk” - fejtette ki Ventura.

A kutatás a familiáris eredetű Parkinson-kór mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusok mélyebb megismerésében is új eredményekkel szolgált. A Parkinson-kór ezen típusa általában fiatalabb korú embereket érint, és gyakran társul az alfa-szinuklein P2 régiójában található mutációkkal, például a G51D mutációval, amely a betegség egyik leginkább agresszív, gyorsan progrediáló formáját eredményezi. A kutatók kimutatták, hogy a G51D mutáció pont az azonosított kritikus régióban okoz olyan konformációs változásokat, amelyek késleltetik az oligomerek fibrillumokká alakulását. Ez a késedelem okozhatja a toxikus, hosszú életű oligomerek felhalmozódását, amelyeket a chaperonok nem tudnak hatékonyan feldolgozni, pedig ezek szerepe pont az lenne, hogy megakadályozzák az aggregációt.

Ehelyett viszont olyan lényeges elemeket ragadnak ki ebből a dezaggregációs gépezetből, amelyek szükségesek az idegsejtek megfelelő működéséhez. Pontosan ennek a fehérje-regulációs mechanizmusnak az alulműködése vagy diszfunkcionalitása adhat magyarázatot arra, hogy a G51D és más örökletes mutációk miért okozzák a Parkinson-kór korai kialakulását olyan életkorban, amikor a fehérje-homeosztázisnak feltételezhetően működnie kellene, és el kellene tudnia hárítani ezt a veszélyt.

“Felfedezésünk olyan specifikus peptidek kifejlesztéséhez vezethet, amelyek az alfa-szinuklein ezen mutáns formáit célozhatják meg, így személyre szabott terápiás megközelítést jelenthetnek a familiáris Parkinson-kórban szenvedők számára. Már meg is kezdtük az ilyen hatásmechanizmusú molekulák kifejlesztését” - összegzett Ventura.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Therapeutic target identified to neutralize toxic forms of Parkinson's-associated protein

A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion

Irodalmi hivatkozás:

Jaime Santos et al, A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion, Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.4c02262