Primer taupátiák differenciáldiagnózisa

Az Alzheimer's & Dementia folyóiratban szeptember 12-én jelent meg a München székhelyű Ludwig Maximillian University kutatóinak cikke, amelyben egy primer és szekunder taupátiák differenciálására alkalmas módszert ismertetnek. A vizsgálat időszerűségét az adta, hogy a kórházakban rendszeresen jelennek meg olyan motoros zavarokkal küzdő betegek, akiknek memóriazavarai is lehetnek, így tüneteik hasonlítanak az Alzheimer-kór szimptómáihoz, de valójában a primer taupátiák valamilyen formájában szenvednek.

A taupátiák a neurodegeneratív betegségek egy csoportját képezik, amelyeket a mikrotubulusokhoz társuló tau fehérje rendellenes aggregációja jellemez a neuronokban és a gliasejtekben egyaránt. A taupátiákban a tau patológiás aggregációja a feltételezések szerint betegségspecifikus tér-időbeli terjedési mintázatot követ és ok-okozati összefüggésben áll a neurodegenerációval, így a tünetek progressziójával. A taupátiákat jellemzően a tau aggregátumok molekuláris összetétele és más fehérje lerakódások, például az Alzheimer-kórban (AD) előforduló béta-amiloid plakkok patológiájának együttes előfordulása alapján elsődleges és másodlagos (primer és szekunder) taupátiákra osztják. A progresszív szupranukleáris bénulás (PSP; progressive supranuclear palsy) vagy a kortikobazális degeneráció (CBD; corticobasal degeneration) primer tau-kórképeit a tau-izoformák abnormális aggregációja jellemzi, négy ismétlődő kötődoménnel a neuronokban és a gliasejtekben, jellemzően az agytörzsi régiókban és a szubkortikális magokban, amelyek PSP-ben atipikus Parkinson-szerű szindrómaként jelentkeznek, szemmozgási tünetekkel, járászavarral és esésekkel, CBD-ben pedig aszimmetrikus hipokinetikus merev szindrómával, végtagi diszpraxiával és idegen végtag jelenséggel. Ezzel szemben az Alzheimer-kór egy másodlagos béta-amiloiddal társuló taupátia, amelyet a 3/4R-tau intraneuronális aggregációja jellemez a kéregben, nem pedig a subcortexben, és inkább kognitív, mint motoros tüneteket okoz.

Az utóbbi években figyelemre méltó előrelépés történt a biomarker-alapú diagnózis és az Alzheimer-kór, mint másodlagos 3/4R-taupátia (4RT) nyomon követése terén, olyan specifikus biomarkerek segítségével, amelyek in vivo képesek béta-amiloid és tau aggregátumok kimutatására pozitronemissziós tomográfiás (PET) képalkotás segítségével, vagy a patofiziológiai amiloid- és tau-fehérjék meghatározására a cerebrospinális folyadékban (CSF) vagy a vérplazmában. A biomarkerek fejlesztése terén elért előrelépések segítették a biomarker-alapú stádiumbeosztási rendszerek (pl. ATN,7 Amyloid/Tau/Neurodegeneráció), a biomarker-alapú diagnosztikai munkafolyamatok kialakítását, valamint a biomarker végpontok alkalmazását a betegségmódosító kezeléseket értékelő klinikai vizsgálatokban.

A mostani vizsgálatban a kutatók olyan biomarkereket találtak, amelyek lehetővé teszik az orvosok számára, hogy megbízhatóan megkülönböztessék a két állapotot.

“Az általunk kifejlesztett új diagnosztikai algoritmus lehetővé teszi az orvosok számára, hogy nagyobb pontossággal tegyenek különbséget az Alzheimer-kór és a primer taupátiák (PSP és CBD) között, ami megkönnyíti a korábbi és pontosabb diagnózist, és segítséget nyújt a személyre szabott kezelési stratégiák kialakításában, megtervezésében” - nyilatkozta Matthias Brendel professzor, a vizsgálat vezetője.

Az Alzheimer-kórban és a primer taupátiákban a tau fehérje nagyméretű kóros aggregátumai találhatók az agyban. Az Alzheimer-kór esetében a tau-fehérjék kimutatása évtizedek óta lehetséges a beteg agy-gerincvelői folyadékának (liquor) elemzésével. Ezzel szemben a primer taupátiákat, a PSP-t és a CBD-t még mindig pusztán klinikai kritériumok alapján diagnosztizálják. A végleges, objektív diagnózis azonban csak post mortem állítható fel, mivel a klinikai gyakorlatban nincs széles körben elfogadott specifikus képalkotó vagy folyadék biomarker a primer taupátiák kimutatására. A specifikus biomarkerek hiánya egyértelműen korlátozza az in vivo diagnózist, a betegség progressziójának mechanisztikus megértését, valamint a valóban hatékony kezelések fejlesztését és a betegség patofiziológiai progressziójának nyomon követését.

Az utóbbi időben azonban a kutatók olyan radioaktívan jelölt anyagokat (tracereket) fejlesztettek ki, amelyek a szervezetbe történő befecskendezés után felhalmozódnak a tau aggregátumoknál, és a PET-felvételeken jól láthatóvá válnak. Ilyen az a második generációs tau-PET tracer, az F-PI-2620 is, amelyet a kutatók a mostani vizsgálatban használtak megbízható differenciáldiagnózisra alkalmas módszer után kutatva.

“Új tanulmányunk azt mutatja, hogy az új tau PET-nyomjelzővel a tau még a primer taupátiák esetében is azonosítható - de nem az agy-gerincvelői folyadékban, hanem az agy specifikus területein, a szubkortikális agyi régiókban” - magyarázza Roxane Dilcher, a tanulmány első szerzője.

A vizsgálatban a kutatók az F-PI-2620 PET traceren alapuló képalkotást és a liquor tau markereit (CSF p-tau181/t-tau) kombináltan alkalmazták 64 Alzheimer-kóros (azaz amiloid pozitív) és 82 olyan betegnél, akiknél a klinikai tünetek alapján erős volt a primer taupátiák gyanúja. A kutatók egyrészt a 18F-PI-2620 tau-kötődésének és a 18F-PI-2620 hipoperfúzió betegségspecifikus mintázatbeli különbségeinek azonosítására törekedtek, másrészt felmérték, hogy a tau patofiziológiájának vagy a neuronális károsodásnak a liquorban lévő markerei valóban magasabb szintet jeleznek-e Alzheimer-kórban, tekintettel arra, hogy a primer taupátiákhoz képest a p-tau181 és a t-tau szinteknek Alzheimer-kórban elvileg magasabbnak kellene lennie. Végül meghatározták a tau-PET és a folyadék markerek egyedi és kombinált differenciáldiagnosztikai teljesítményét, megbízhatóságát az Alzheimer-kór és a primer taupátiák elkülönítésében.

Az eredmények igazolták a kutatók nullhipotézisét: az emelkedett CSF p-tau181 és a kortikális 18F-PI-2620 kötődés jellemző volt az Alzheimer-kórra, míg a normál CSF p-tau181 és az emelkedett szubkortikális 18F-PI-2620 kötődés a primer taupátiák sajátossága volt. Ezen felül a kutatók szerint a 18F-PI-2620 által mért hátsó agykérgi hipoperfúzió további neuronális károsodás biomarkerként használható az Alzheimer-kór diagnózisában.

“A diagnózis akkor válik igazán hatékonnyá, ha a liquor-vizsgálatot kombináljuk az innovatív biomarkerek alkalmazásával és a szubkortikális régiók PET-scan eredményeivel” - összegzett Brendel. “Ezzel a kombinált vizsgálattal nagy biztonsággal felismerhetjük a primer taupátiákat.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A new biomarker makes it easier to distinguish between Alzheimer's and primary tauopathy

Combining cerebrospinal fluid and PI-2620 tau-PET for biomarker-based stratification of Alzheimer's disease and 4R-tauopathies

Irodalmi hivatkozás:

Roxane Dilcher et al, Combining cerebrospinal fluid and PI-2620 tau-PET for biomarker-based stratification of Alzheimer's disease and 4R-tauopathies,Alzheimer's & Dementia (2024). DOI: 10.1002/alz.14185. alz-journals.onlinelibrary.wil … ll/10.1002/alz.14185