Rákellenes vizsgálati hatóanyag cukorbetegségben

A Nature Chemical Biology folyóiratban november 9-én jelent meg a Weill Cornell Medical College kutatóinak cikke, amelyben egy potenciális antidiabetikus hatóanyagról számolnak be. Érdekesség, hogy a jelenleg rákterápiás hatóanyagként klinikai vizsgálatban értékelt gyógyszer a hasnyálmirigy béta-sejtjeit inzulin kiválasztására serkentheti, ami a 2-es típusú cukorbetegség inzulinszabályozásának egy eddig ismeretlen mechanizmusán keresztül történik.

“Az inzulint már jó egy évszázada ismerjük, de az inzulinelválasztást szabályozó főbb mechanizmusokat illetően még mindig rengeteg a feltáratlan terület” - nyilatkozta a cikk vezető szerzője, Dr. Shuibing Chen.

Az új inzulinszabályozó mechanizmusok felkutatásához Dr. Chen és munkatársai, egy teljes gyógyszerkönyvtárat teszteltek egér hasnyálmirigy béta-sejt kultúrákon, olyan vegyületeket keresve, amelyek glükózra reagálva serkentik az inzulin kiválasztását.

“Ahelyett azonban, hogy széles skálájú gyógyszerszűrést végeztünk volna, úgy döntöttünk, hogy egy célzott könyvtárat készítünk. Így már eleve olyan jelöltjeink voltak, amelyekről tudtuk, hogy részt vehetnek az inzulinszabályozással kapcsolatos bizonyos fontos biológiai folyamatokban.”

A szűrés során három olyan vegyületet azonosítottak, amelyek elősegítették az inzulinszekréciót, és ezek közül kettő a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek ismert inzulinszabályozó mechanizmusait célozta meg. A harmadik vegyület célpontja azonban egy CHEK2 (checkpoint kinase 2) nevű fehérje volt, amely egyes rákos betegségekben gyakran mutálódik, így az erre ható készítményt onkológiai indikációkban már klinikai vizsgálatokban is értékelik, de korábban még nem hozták összefüggésbe a glükózanyagcserével.

Két másik intézmény munkatársaival együttműködve a kutatók megerősítették, hogy a vegyület több laboratóriumban tenyésztett emberi és nem emberi hasnyálmirigy-sejtben, valamint a 2-es típusú cukorbetegség különböző egérmodelljeiben végzett tesztek során egyaránt növeli a glükóz által közvetített inzulinszekréciót. “Ez nagyon izgalmassá teszi az adatokat, mert valóban konzisztensek az egér és emberi szigetsejtekre vonatkozóan in vitro, valamint az egerek és főemlősök esetében in vivo tapasztalt eredmények” - mondta Dr. Chen.

A mechanizmust közelebbről megvizsgálva a kutatócsoport egy korábban ismeretlen inzulinelválasztást szabályozó molekuláris útvonalat fedezett fel, amely több emlősfajban is működik. Dr. Chen szerint a kezdeti szűrés során azonosított vegyület, az AZD7762, hasznos eszköznek ígérkezik az inzulinszabályozás további aspektusainak feltárásához is.

“Nemcsak a CHEK2-t azonosítottuk potenciális gyógyszercélpontként; az AZD7762-t egyfajta szondaként is használhatjuk az inzulinszekréció új mechanizmusainak felderítésére, és a jövőben új gyógyszercélpontok megtalálása érdekében” - jelentette ki Chen.

Addig, amíg az AZD7762 rákterápiás klinikai vizsgálatokban szerepel, nem valószínű, hogy azonnal egy új cukorbetegség-terápiához fogják igazítani a molekulát. “Ennek oka, hogy a rákterápia és a diabéteszterápia biztonsági követelményei teljesen eltérőek” - mondta Dr. Chen, hozzátéve, hogy a hatóanyagot egy rákgyógyszer általában jelentkező mellékhatásai valószínűleg alkalmatlanná tennék hosszú távú alkalmazásra egy olyan krónikus betegségben, mint a 2-es típusú cukorbetegség. Azok a vegyületek azonban, amelyek csak a CHEK2-t befolyásolják a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, nagyon hatékonynak bizonyulhatnak.

“Ha a később kifejlesztett gyógyszert képesek leszünk célzottan eljuttatni a béta-sejtekhez anélkül, hogy más sejteket befolyásolnánk, az egy igen érdekes megközelítés lehetne a lehetséges célpontok szondázásához. A jelenlegi kutatással megalapoztuk a hatóanyagszűrés és az állat- és sejtmodelleken végzett tesztelés módszertani alapjait. Ez azért hasznos, mert ha a jövőben találunk valami érdekeset, azt azonnal, gyorsan tesztelhetjük ebben a kialakított rendszerben.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Drug screen points toward novel diabetes treatments

Checkpoint kinase 2 controls insulin secretion and glucose homeostasis

Irodalmi hivatkozás:

Chong, A.C.N. et al, Checkpoint kinase 2 controls insulin secretion and glucose homeostasis, Nature Chemical Biology (2023). DOI: 10.1038/s41589-023-01466-4.