Új terápiás célpont Parkinson-kór terápiájában

A Science Signaling folyóiratban december 3-án jelent meg a University of Southern California kutatóinak cikke, amelyben részletesen leírták a GPR6 nevű agyi receptor strukturális felépítését, ami új kezelések kifejlesztéséhez vezethet a Parkinson-kór terápiájában.

A GPR6 egy árva (orphan) G-fehérje-kapcsolt receptor, amely elsősorban a központi idegrendszerben expresszálódik. Erősen feldúsul a dopamin D2-receptort expresszáló neuronokban pont abban a striatopallidális pályán belül, amely a Parkinson-kórban hiperaktívvá válik.

A Parkinson-kórra jellemző, hogy az agy substantia nigra pars compacta régiójában a dopamintermelő neuronok degenerálódni kezdenek, ami a striatumban dopaminhiányhoz és olyan motoros tünetekhez vezet, mint a lassú mozgás, az izommerevség és a remegés.

A Parkinson-kór jelenlegi kezelései csak tüneti enyhítést nyújtanak. Bizonyos dopamin-prekurzor gyógyszerek tartós alkalmazása egyre csökkenő hatékonysággal és olyan hosszú távú szövődményekkel jár, mint például az önkéntelen mozgások. A GPR6 gátlása azonban ezektől teljesen eltérő terápiás stratégiát jelent, amely potenciálisan a motoros tüneteket lehet képes kezelni a jelenlegi mellékhatások kiváltása nélkül.

A most közölt tanulmányban a kutatócsoport a GPR6 fokozott aktivitása mögött meghúzódó mechanizmusok megértésére összpontosított. Fejlett képalkotó technikák és a humán GPR6 kristályosításra alkalmas, mesterségesen módosított változata segítségével meghatározták a receptor szerkezetét különböző állapotokban, többek között inaktív, részben aktív és teljesen aktív állapotban. Azt is megvizsgálták, hogyan lép kölcsönhatásba bizonyos gyógyszerekkel, amelyek potenciálisan csökkenthetik az aktivitását.

A laboratóriumi vizsgálatok rámutattak, hogy egy lipidszerű molekula foglalja el az ortoszterikus ligandumkötő zsebet. A teljesen aktív GPR6-Gs fehérje komplex krio-EM szerkezete azt mutatta, hogy a lipidszerű molekula stabilizálja a GPR6 aktív-szerű konformációját, ami arra utal, hogy az endogén lipidek szerepet játszhatnak az aktivitásában.

Ezek az eredmények új keretet biztosítanak a GPR6 működésének megértéséhez, és olyan gyógyszerek kifejlesztéséhez vezethetnek, amelyek reményt adhatnak a Parkinson-kóros betegek kezeléseinek hatékonyabbá tételéhez.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Receptor structure reveals novel drug design opportunities for Parkinson's disease

Structural insights into the high basal activity and inverse agonism of the orphan receptor GPR6 implicated in Parkinson’s disease

Irodalmi hivatkozás:

Mahta Barekatain et al, Structural insights into the high basal activity and inverse agonism of the orphan receptor GPR6 implicated in Parkinson's disease, Science Signaling (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado8741