Új vizsgálati hatóanyagosztály a depresszió kezelésében

A Tokiói Tudományegyetem kutatói a Neuropharmacology folyóiratban április 4-én megjelent cikkükben számoltak be arról, hogy egy új, ígéretes hatóanyagra (KNT-127) áttörést jelenthet a depresszió kezelésében.

A pszichológiai stressz okozta depresszió a WHO becslései szerint világszerte 280 millió embert (a felnőtt lakosság kb. 5%-át) érint, nőknél 50%-kal gyakoribb, mint férfiaknál. Ez azt jelenti, hogy férfiaknál 4%, nőknél 6% a depresszió prevalenciája, viszont várandós nők és kismamák esetében ez a 10%-ot is elérheti. A közepes vagy alacsony jövedelmű országokban a betegek 75%-a semmiféle kezelést nem kap, de a fejlett országokban is gondot jelent, hogy a legtöbb rendelkezésre álló antidepresszáns lassan hat, rezisztencia alakulhat ki ellene, továbbá alkalmazásuk súlyos mellékhatásokkal járhat - ezekből is látszik, hogy óriási az ellátatlan gyógyászati igény, hatalmas szükség lenne hatékonyabb kezelési módszerekre, készítményekre.

A delta opioid receptorok (DOP) köztudottan kulcsszerepet játszanak a depresszió és a hozzá hasonló betegségek kialakulásában. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a DOP-agonisták (olyan anyagok, amelyek a DOP receptorokhoz kötődnek, és ugyanazt a hatást váltják ki) jobb hatékonysággal és kisebb mellékhatásokkal rendelkeznek, mint a legtöbb jelenlegi antidepresszáns hatóanyag. A Japánban 2011-ben kifejlesztett KNT-127 egy potens DOP-agonista, amely egyrészt gyorsan hat, másrészt erős antidepresszívum, minimális mellékhatásokkal, hatásmechanizmusa azonban eddig nem volt teljesen ismert.

Az élettani hatás pontos tisztázása céljából Akiyoshi Saitoh, Toshinori Yoshioka, Daisuke Yamada és Eri Segi-Nishida (Tokiói Tudományegyetem), valamint Hiroshi Nagase (Tsukubai Egyetem), a KNT-127 terápiás és profilaktikus hatását vizsgálták depresszió egérmodelleken.

Jelenleg a depresszió kialakulásához vezető folyamatok legfőbb tényezőinek a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyt, a hippokampuszban történő neurogenezist és a neuroinflammációt tekintik, ezért a KNT-127 hatóanyag fenti területekre gyakorolt hatásának megértése kulcsfontosságú volt a mögöttes működési elv megfejtéséhez. Ebből a célból Saitoh professzor és csapata először egy depressziós egér modellszervezetet hozott létre (cVSDS egerek), mégpedig azzal a módszerrel, hogy öt hetes hím egereket naponta 10 percig extrém pszichológiai stressznek tettek ki, amit 10 napon keresztül ismételtek. Ilyen körülmények között adagoltak KNT-127-et az egereknek mind a stressz időszak alatt (10 nap), mind pedig később (28 nappal a stresszidőszakot követően), hogy felmérjék annak hatásosságát és biztonságosságát.

A kutatók megfigyelték, hogy a KNT-127 hosszan tartó adagolása mind a stresszes időszakban (stresszellenes hatás), mind a stressz bekövetkezése utáni időszakban (antidepresszáns hatás) jelentősen javította a szociális interakciót és a szérum kortikoszteron szintjét a cVSDS egerekben.

Sikerült kimutatni azt is, hogy a KNT-127 stresszidőszak alatti adagolása megakadályozta az újonnan képződő neuronok elhalását a hippocampusban, tehát nem növelte a neurogenezis ütemét, hanem megvédte az idegsejteket a pusztulástól. Ezzel szemben a KNT-127 stressz utáni adagolása egyáltalán nem befolyásolta az újonnan képződő neuronok túlélési arányát. Ez olyannyira igaz, hogy a hagyományos antidepresszívumokkal ellentétben a KNT-127 még stresszmentes körülmények között sem befolyásolta a neurogenezist.

A pszichológiai stressz növeli a mikroglia és az aktivált mikroglia mennyiségét a cVSDS egerek agyában. Érdekes módon azonban mindkét adagolási rend esetében azt figyelték meg, hogy a KNT-127 elnyomta a mikroglia aktivációját, ezáltal csökkentette a hippocampusban bekövetkező gyulladás mértékét.

Összefoglalva: a KNT-127 a stresszidőszak alatt és azt követően egyaránt megakadályozta a neuroinflammációt, és jelentősen mérsékelte az újonnan képződött neuronok pusztulását anélkül, hogy befolyásolta volna a neurogenezis ütemét. További kutatásokra van még szükség a DOP-agonisták és antidepresszáns hatásuk mögött meghúzódó mechanizmusok jobb megismeréséhez, viszont a KNT-127 stresszellenes hatása jelentős előnyöket nyújthat a betegek számára a kezelés során. Prof. Saitoh szerint például a depressziós betegeknek gyakran kell olyan helyzetekkel szembenézniük, amikor nem tudják elkerülni a stresszes környezetet, még a kezelés alatt sem. Ezért vélelmezhető, hogy a kezelés ideje alatt kimutatható kiegészítő stresszellenes hatásnak fontos klinikai relevanciával bír. A professzor szerint a DOP-agonisták sikeres klinikai fejlesztése a jövőben jelentősen bővítheti a depresszió kezelési lehetőségeit.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

KNT-127, a selective delta opioid receptor agonist, shows beneficial effects in the hippocampal dentate gyrus of a chronic vicarious social defeat stress mouse model

Anti-depressant agent KNT-127 found to reduce stress as well as depression

Irodalmi hivatkozás:

Toshinori Yoshioka et al, KNT-127, a selective delta opioid receptor agonist, shows beneficial effects in the hippocampal dentate gyrus of a chronic vicarious social defeat stress mouse model, Neuropharmacology (2023). DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109511