Prof. dr. Jermendy György cikkei

Számos irányelv és a hazai gyakorlat szerint is 2-es típusú diabéteszben a gyógyszeres kezelés metforminnal kezdődik, de előbb-utóbb elkerülhetet­lenné válik ennek kiegészítése. E téren több lehetőség kínálkozik. Az EASIE vizsgálat a metformin mellé adott glargin inzulin, illetve sitagliptin hatásossá­gát és biztonságosságát tesztelte. A 6 hónapig zajló, közvetlen összehasonlító jellegű klinikai vizsgálat megerősítette azt, amit eddig is tudtunk a glarginról és a sitagliptinről. A glargin hatékonyabban csökkentette a HbA_1c-értéket, mint a sitagliptin, de alkalmazása során gyakoribb volt a hipoglikémia. Glargin mellett a testsúly nőtt, sitagliptin mellett csökkent. A betegek szem­pontjából nem elhanyagolható körülmény, hogy a glargint szubkután, na­ponta egyszer adták a betegek, a sitagliptin napi 100 mg dózisban egy tab­letta bevételét jelentette.

A véletlen besorolásos, kettős vak, placebokontrollos, követéses HOME vizsgálat eredményei arra hívják fel a fi gyelmet, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő, de inzulinkezelésre szoruló cukorbetegeknek érdemes tovább adni a metformint, mert így előnyösebben alakul a glikémiás kontroll, a testsúly, a BMI, a napi inzulindózis és a plazma inzulinszintje.

Előnye, hogy csökkenti az inzulinrezisztenciát, így elsősorban inzulinrezisztens cukorbetegek kezelése során hasznosítható jól, különösen metforminnal kombinálva. 

A DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) vizsgálatsorozatban az angiotenzinreceptor- blokkoló (ARB) candesartan szerepét tanulmányozták a retinopathia diabetica megelőzése, progressziójának csökkentése terén. A vizsgálatsorozat három egymásra épülő tanulmányt foglal magába: a DIRECT-Prevent 1-et (megelőzés 1-es típusú diabetesben), a DIRECT-Protect 1-et (a progresszió lassítása 1-es típusú diabetesben), valamint a DIRECT-Protect 2-t (a progresszió lassítása 2-es típusú diabetesben).

Több megfigyelés szól amellett, hogy a renin–angiotenzin rendszer gátlása visszaszorítja a diabetes kialakulását és a kardiovaszkuláris eseményeket.

Az életmód-terápia mellett indított metformin 2-es típusú diabetesben vitathatatlanul az elsőként választandó gyógyszer, de a terápia bôvítésére több lehetőség is kínálkozik. A kezdő inzulinterápia mikéntjét, illetve a továbblépés lehetôségeit illetően nem teljesen egységes a szemlélet. A véletlen besorolás elvét követő, prospektív 4 T vizsgálat (Treating to Target in Type 2 Diabetes) három (bázis, prandiális, bifázisos) inzulinanalóg-készítmény (detemir, aszpart-inzulin, bifázisos aszpart-inzulin) közvetlen összehasonlítását tűzte ki célul olyan cukorbetegek (T2DM) körében, akik
metformin és szulfonilurea adása mellett nem voltak jó anyagcsere-egyensúlyban.

A hatékonyságot, biztonságosságot, a testsúly/haskörfogat alakulását, a betegek elégedettségét mérlegelve a 4 T végső eredményei szerint helyeselhető az a gyakorlat, amelyet az ADA-EASD konszenzusajánlása tartalmaz: 2-es típusú cukorbetegségben megtartott metformin-terápia mellett a bázisinzulin adása, majd szükség szerint annak prandiális inzulinnal történő kiegészítése ajánlható.

A retinopathia diabetica talaján kifejlődő látásromlás vagy látásvesztés a cukorbetegség rettegett szövődménye. Több adat igazolta, hogy a retinopathia patogenezisében a renin– angiotenzin rendszer (RAS) aktivitása bizonyos szerepet kap. Az ACE-gátló lisinoprillal végzett EUCLID vizsgálat biztató eredménye támogatta azt a gondolatot, hogy a RAS-gátlás előnyös lehet a retinopathia kórfejlődésének befolyásolása terén. A DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) vizsgálatsorozatban az angiotenzinreceptor-blokkoló candesartan szerepét értékelték három egymásra épülő tanulmányban (Prevent 1: a retinopathia incidenciája; Protect 1: a retinopathia progressziója 1-es típusú diabetesben; Protect 2: a retinopathia progressziója és regressziója 2-es típusú diabetesben. A DIRECT-Prevent 1 és DIRECT-Protect 1 eredményei szerint a candesartan alkalmazási előirata nem bővíthető a retinopathia diabetica megelőzését és progressziójának lassítását célzó indikációval, mivel az észlelt előnyös változások nem érték el a szignifikancia határát. A candesartant a továbbiakban is megbízható, hatásos antihipertenzív szerként használhatjuk.

A nephropathia diabetica kialakulásának patomechanizmusában a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) komoly szerepet játszik. Diabetesben (elsősorban 2-es típusúban) szenvedők körében, nephropathia diabetica kezdeti vagy előrehaladottabb stádiumában már igazolták az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k) előnyös hatását. A RAAS gátlása terén új fejezetet nyitott a direkt reningátlók hatástani csoportjának megismerése. Kézenfekvőnek látszott, hogy az élettani-kórélettani folyamat első lépcsőjének blokkolásával megvalósítható a RAAS teljes gátlása. A csoport első regisztrált, hazánkban piaci bevezetés előtt álló készítménye az aliskiren (Rasilez).  Az AVOID (Aliskiren in the evaluation of proteinuria in diabetes) vizsgálat igazolta, hogy az aliskiren (vs. placebo) napi 300 mg-os egyszeri dózisban, vesevédő hatást biztosító, maximális dózisú ARB mellett adva csökkenti az albuminuria mértékét a hypertoniás, macroalbuminuriás cukorbetegek körében. Az albuminuria vérnyomásváltozástól független csökkenése az aliskiren vesevédő hatására utal.

Több vizsgálat igazolta, hogy 2-es típusú diabetesben az intenzív anyagcserekontroll csökkenti a mikrovaszkuláris szövődmények kockázatát, progresszióját. E ténykedésnek a makrovaszkuláris szövődményekre kifejtett hatása azonban bizonytalan. A VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) eredeti célkitűzése az volt, hogy adatokat nyerjenek az intenzív (vs. standard) anyagcserekontroll kardiovaszkuláris szövődményekre kifejtett hatásáról 2-es típusú diabetesben. Az adott betegcsoportban az intenzív kezelési stratégiával elért alacsonyabb (6,9%) HbA_1c-érték nem eredményezte a diabetes makrovaszkuláris szövődményeinek csökkenését, sőt a mikrovaszkuláris szövődmények sem alakultak előnyösebben az intenzív kezelési ágon (a microalbuminuria szerény változását kivéve). Az intenzív antidiabetikus kezelés jelentősen növeli a hypoglykaemiás események gyakoriságát.

A UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) – a 2-es típusú diabetesben szenvedők körében végzett leghosszabb tartamú követéses vizsgálat, melynek során a különböző kezelések mellett mind a mikro-, mind a makrovaszkuláris szövődmények alakulását regisztrálták. 
A UKPDS 80 a tanulmány zárását követő 10 éves megfigyelés eredményeit közli: megállapítja, hogy a mikrovaszkuláris szövődmények, a myocardialis infarktus és az összes halálozás előnyösebben alakult az intenzív (szulfonilurea/inzulin) kezelési ágon, mint konvencionális terápia mellett, annak ellenére, hogy az anyagcserehelyzetben mutatkozó különbség a két kezelési ág között a zárást követően rövid időn belül –
véglegesen – eltűnt. Elhízott cukorbetegek körében igazolható volt továbbá, hogy a metforminterápia több előnye (a konvencionális kezeléshez képest) a tanulmány zárása után még további 10 évig fennmarad. Az észlelt jelenséget a szerzôk a „metabolikus örökség” névvel illették.

Az inzulinanalógok kifejlesztése az elmúlt egymásfél évtized eredménye. Először a gyors hatású inzulinanalógok (lizpro-inzulin, aszpartinzulin, glulizin) kerültek be a gyakorlatba, majd megjelent a glargin, a hosszú hatástartamú inzulinanalógok első képviselője. Néhány éve rendelkezésünkre áll a detemir, amely szintén hosszú hatástartamú inzulinanalógként került forgalomba. Az inzulinanalógok előállítását az a szándék indította el, hogy az inzulinkezeléssel minél jobban megközelíthessük az élettani körülményeket. A gyakorlatban mára bebizonyosodott, hogy mind a gyors hatású, mind a hosszú hatástartamú inzulinanalógok tényleges előrelépést jelentenek a humán inzulinokhoz viszonyítva, mert alkalmazásuk révén csökken a hypoglykaemia kockázata, javulhat az anyagcsere, s könnyebbé válik a cukorbetegek mindennapi élete.

Számos epidemiológiai vizsgálat igazolta: összefüggés van a 2-es típusú diabetesben szenvedők tartós hyperglykaemiája és a mikro-/makrovaszkuláris szövődmények kialakulása között. Az ilyen irányú intervenciós, kontrollos klinikai tanulmányok száma azonban szerény, e téren a UKPDS szolgáltatta a legtöbb információt. Még nincsenek adataink arról, hogy milyen előnyökkel jár a HbA_1C-érték normális tartományának (< 6,0%) elérését célzó kezelési stratégia. Az ACCORD-ban (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) többek között az intenzív és a standard antihyperglykaemiás kezelés kardiovaszkuláris szövődményekre kifejtett hatását hasonlították össze. A vizsgálat idő előtt bezárt anyagcsereágán váratlan eredményt figyeltek meg: a 2-es típusú diabetesben szenvedő, fokozott kardiovaszkuláris kockázattal terhelt betegek normális HbA_1C-értéket célzó intenzív kezelése növelte a mortalitást a standard kezeléshez képest, melynek során szerényebben (7,0–7,9%-ra) kívánták csökkenteni a HbA_1C-t. A mortalitás növekedése nem függött össze a hypoglykaemiával, a gyógyszerszedéssel vagy a testsúly változásával. A tanulmány adataiból nem lehetetett határozottan megállapítani a nagyobb halálozás okát.

Az elmúlt évek követéses vizsgálatai szerint különböző sztatinokkal nemcsak az LDLkoleszterin- szint csökkenthető, hanem a kardiovaszkuláris események kialakulása és egyes estekben a kardiovaszkuláris mortalitás is visszaszorítható. A sztatin + ezetimib kombináció a koleszterinszintézis és -felszívódás együttes gátlásával a sztatin monoterápiához képest további LDL-koleszterin- csökkenést biztosít, de a klinikai eseményekben megnyilvánuló hatásának megítéléséhez szükséges eredmények még hiányoznak. Az ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) vizsgálatban a simvastatin mellé adott ezetimib hatását egy köztes végpont, az arteria carotis és az arteria femoralis falvastagság (intima-media thickness, IMT) mérésével tesztelték. Napi 80 mg simvastatin, illetve napi 80 mg simvastatin + 10 mg ezetimib 2 évig tartó szedése mellett a cartois-IMT értéke a két vizsgálati ágon azonos mértékben változott, regresszió helyett minimális progresszió volt megfigyelhető. A sztatin + ezetimib kombinációs kezelés végső klinikai értékét az IMPROVE-IT vizsgálat eredményei fogják kijelölni, de erre még néhány évig várni kell.

Az elhízás, különösen annak abdominális formája növeli a kardiovaszkuláris események kockázatát. A CB1 kannabinoidreceptor szelektív antagonistájaként működő rimonabant kifejlesztésével lehetőség nyílt az elhízásban fokozott endokannabinoidaktiváció gyógyszeres ellensúlyozására. Az ún. RIO vizsgálatok eredményeit 2005- 2006-ban publikálták. Ezek azt mutatták, hogy napi 20 mg rimonabant szedésével jelentős testsúlycsökkenés érhető el, s a kardiometabolikus kockázati tényezők is számottevően javultak. A STRADIVARIUS a rimonabanttal végzett klinikai vizsgálatok következő lépése. Itt a kezelés eredményességét modern (IVUS) technikával tesztelték, kimeneteli végpontként a coronariameszesedés alakulását elemezték. Rimonabant szedése mellett a legtöbb keringési kockázati tényező előnyösen alakult. A gyógyszer klinikai eseményekben megnyilvánuló antiateroszklerotikus hatásának megerősítése azonban további vizsgálatokat igényel. Az eredmények a rimonabant pszichiátriai és emésztőszervi mellékhatásaira is figyelmeztetnek.

A Steno-2 tanulmány számos kardiovaszkuláris kockázati tényező intenzív, célérték-orientált, nem farmakológiai és farmakológiai kezelésének eredményességét vizsgálta 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek prospektív megfigyelése kapcsán. A Steno-2 kohorszot az aktív vizsgálati periódus (átlagosan 7,8 év követés) után tovább követték (még átlagosan 5,5 évig), de a strukturált intenzív kezelést befejezték. Az eredetileg az intenzív kezelési ágon lévő betegek kezelésén nem változtattak, az eredetileg konvencionálisan kezelt betegeknek viszont felajánlották az intenzív kezelési rendszert. A betegeket 2006-ban újra megvizsgálták, a közben elhunytakról halálozási adatokat szereztek be. A zárást követő obszervációs vizsgálattól adatokat reméltek a halálozás alakulásáról, amelyet az aktív kezelési periódus (7,8 év) végén önállóan nem lehetett értékelni. A követés egyértelműen igazolta, hogy 2-es típusú cukorbetegségben a minden kóros kardiovaszkuláris kockázati tényezőre kiterjedő erélyes, kitartó, a célérték elérésére törekvő kezelés számottevően csökkenti a halálozást, a kardiovaszkuláris események kialakulását és a diabetes-specifikus idült szövődmények progresszióját.

A diabetológiai gyakorlatban a túlsúlyos,hypertoniás cukorbetegek antihipertenzív terápiája a mindennapi orvosi ténykedések közé tartozik. A renin–angiotenzin rendszert gátló szereknek kiemelt szerepük van e betegek kezelésében. Az ACE-gátlók mellett ma már megfelelő klinikai tapasztalat áll rendelkezésre az angiotenzinreceptor-blokkolókkal (ARB-k) kapcsolatban is. Diabeteshez társuló hypertonia esetén az esetek döntô többségében kombinált antihipertenzív terápiára van szükség. Kombináció céljára jó választás a kis dózisú diuretikum. A SMOOTH vizsgálatban (Study ofMicardis [telmisartan] in Overweight/Obese patients with Type 2 diabetes and Hypertension] a telmisartan + hidroklorotiazid és a valsartan + hidroklorotiazid fix kombináció hatását vizsgálták testsúlyfelesleggel rendelkező, hypertoniás, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében. A vizsgálat fő céljaként a kora reggeli vérnyomásértékek kialakulását hasonlították össze ambuláns vérnyomás-monitorozással (ABPM) mért értékek alapján. A vizsgálat megerősítette, hogy a telmisartan + hidroklorotiazid kombináció a gyógyszerbevételt követő nap legvégén is megbízhatóan és az adott dózisok esetén a valsartan + hidroklorotiazid kombinációnál erélyesebben csökkenti a vérnyomást.

   A vizsgálat háttere A UKPDS korábbi közlései a 2-es típusú diabetesben alkalmazott anyagcsere-vezetés (HbA1Cérték) és a mikro-/makrovaszkuláris szövődmények kialakulása közötti összefüggést tanulmányozták. A UKPDS-HDS az antihipertenzív kezelés eredményessége (szoros versus kevésbé szoros vérnyomáskontroll) és a szövődmények jelentkezése közötti összefüggést analizálta. Az adatokat közel 10 éve ismerjük. Összefoglalóan megállapítható, hogy 2-es típusú diabetesben jó anyagcsere-vezetés (alacsony HbA1C-érték) mellett a microangiopathiás szövődmények visszaszoríthatók; a macroangiopathiás szövődmények (elsősorban a myocardialis infarktus) jelentkezése terén ez a tevékenység csak marginális statisztikai erővel bizonyult hatásosnak. Ugyanakkor szoros vérnyomáskontroll mellett e betegcsoportban mind a makrovaszkuláris, mind a mikrovaszkuláris (elsősorban renális és szemészeti) szövődmények kialakulásának kockázata mérsékelhető volt.
   Az adatbázis lehetővé tette, hogy az antihyperglykaemiás és antihipertenzív kezelés eredményességét egyszerre, egymással összefüggésben ítéljék meg.

  A vizsgálat háttere
  Irodalmi adatokkal jól dokumentálható tény, hogy az elhízás, különösen annak abdominális formája növeli a 2-es típusú diabetes, illetve a kardiovaszkuláris megbetegedések kockázatát.

  A vizsgálat háttere
  A UKPDS vizsgálat eredményei óta tudjuk, hogy a jelenleg rendelkezésünkre álló kezelési lehetőségek mellett a 2-es típusú diabetes előrehaladó jellegű, progresszív megbetegedés. E tényből adódóan – s a gyógyszeripar kutatási eredményei révén – a terápia a hosszú kórlefolyás során változik. Az életmódbeli tanácsok alapvetően fontosak, de önmagukban általában nem elégségesek a megfelelő anyagcsere-egyensúly tartós biztosításához. Valószínűleg ezzel függ össze, hogy az Európai Diabetes Társaság (European Association for the Study of Diabetes, EASD) és az American Diabetes Association (ADA) 2006-ban megjelent közös útmutatója az életmód-terápia mellett egyidejűleg indított metforminkezelést tanácsolja első lépésként. A metformin centrális helyét a kezdő terápiában több tény támasztja alá: a készítményt 50 éve ismerjük, biztonságos, széles körben hozzáférhető, s a 2-es típusú diabetes kezdetére jellemző inzulinrezisztenciát hatékonyan csökkenti. A kérdés ma általában az, hogy milyen terápiás lépés következik akkor, ha a metformin monoterápiával már nem biztosítható megfelelő anyagcsere-egyensúly. E téren több lehetőség kínálkozik: második lépcsőben a kezelés kiegészíthető szulfonilureával, tiazolidindionnal vagy inzulinnal.
   A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezdő inzulinterápiája hosszú éveken keresztül az esti órákban (lefekvéskor) alkalmazott NPH-inzulin volt. Az inzulinanalógok megjelenésével azonban rögtön előtérbe került, hogy a megtartott orális kezelés mellett alkalmazott inzulinanalógok milyen további előnyökkel járnak.

  A peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptorok (PPAR) családjának egyik sokat vizsgált tagja a PPARg. A klinikumban 8–10 éve jelentek meg a PPARg-agonista tulajdonságú tiazolidindionok (TZD-k). Inzulinérzékenyítő tulajdonságuk révén csökkentik a vércukor és a HbA1C értékét, így ma meghatározott helyük van a 2-es típusú diabetes terápiájában. A TZD-k hazai képviselője a rosiglitazon, külföldön széles körben használják a pioglitazont is. A TZD-k a vércukorcsökkentő hatáson túl előnyösen befolyásolják a gyulladásos markereket is. Kisebb vizsgálatokban igazolták, hogy TZD-k alkalmazásával csökkenthető a coronaria stent implantáció utáni restenosis gyakorisága.
   A PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor g agonists for the Prevention of Adverse events following percutaneous coronary Revascularization) vizsgálatban perkután coronaria-intervencióra (PCI) szoruló, metabolikus szindrómában szenvedő betegeknek rosiglizatont adtak, s regisztrálták, hogy ez a terápia (versus placebo) milyen hatással van a szérumparaméterek és a klinikai események alakulására.

 Napjainkban a véletlen besorolásos, kontrollos, követéses klinikai vizsgálatokat szinte kivétel nélkül akronímával jelölik, talán a könnyebb megjegyzés, illetve idézés érdekében. Várható volt, hogy előbb-utóbb bekövetkezik az a helyzet, amikor több különböző vizsgálatot azonos akroníma jelöl. Ez történt az INSIGHT esetében. A 2000-ben közölt INSIGHT vizsgálatban (Brown MJ, et al: Lancet 2000;356:366–372) az antihipertenzív kezelés céljait szolgáló nifedipin GITS hatását tanulmányozták a co-amiloziddal szemben hypertoniás betegek körében.  A most ismertetendő INSIGHT vizsgálat feltehetően azért kapta a megkülönböztető jelölést, hogy ne legyen összetéveszthető az említett korábbi tanulmánnyal. A Canadian INSIGHT-ban 2-es típusú diabetesben szenvedő cukorbetegek orális antidiabetikummal és inzulinnal történő kezelését tanulmányozták.

 A Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) vizsgálat során a szerzők azt vizsgálták, hogy 2-es típusú diabetesben a korán elkezdett inzulinkezelés (glargin adása) milyen előnnyel jár a megtartott orális antidiabetikus kezeléshez viszonyítva. A vizsgálat elsődleges végpontjául kitűzött HbA1C-értéket (<6,5% két egymást követő mérésben) a glargint kapó betegek 1,68-szor akkora valószínűséggel érték el, mint az orális készítményt szedő betegek. A HbA1C-érték a glargint kapó betegek csoportjában átlagosan 1,55%-kal, a továbbra is orális készítménnyel kezelt betegek csoportjában pedig 1,25%-kal csökkent.   Összességében a 2-es típusú diabetesben szenvedő cukorbetegek körében a glargin adása – könnyen kivitelezhető kezelési séma szerinti dózistitrálással – jobb anyagcserehelyzetet teremtett, mint az orális szerekkel folytatott és az aktuális helyzethez igazított kezelés.

 A vizsgálat háttere

 A diabeteses polyneuropathia a cukorbetegség idült szövődménye, amely a betegeknek sok panaszt okozhat, s neuropathiás talpi fekély kialakulásához vezethet. A leggyakoribb kórforma az alsó végtagokon szimmetrikusan jelentkező szenzoros vagy szenzomotoros, disztális típusú polyneuropathia. A kórfolyamat érinti a szenzoros és motoros perifériás idegrostokat, de károsodhatnak a vegetatív idegrendszeri funkciót közvetítő rostok is. A betegek alsó végtagi fonákérzésről, zsibbadásról, olykor fájdalomról panaszkodnak, a panaszok intenzitása az enyhétől az igen kellemetlenig terjedhet. Idegrendszeri hiánytünetek jelentkezése is meglehetősen gyakori. Egyes esetekben azonban teljes érzéketlenség is kialakulhat, s ilyenkor előfordulhat, hogy az érintett beteg észrevétlenül szenved el lábsérülést, amelynek következményei olykor igen súlyosak.
  A diabeteses polyneuropathia kezelésében oki és tüneti szereket tartunk számon. Az oki kezelés tengelyében értelemszerűen a tartósan jó anyagcserehelyzet biztosítása áll, mert több vizsgálat igazolta azt, hogy e ténykedés – igaz, hogy csak hosszabb távon – a polyneuropathia kialakulását, illetve progresszióját érdemben csökkenti.

A vizsgálat háttere

 A 2-es típusú diabetesben szenvedők orális antidiabetikus terápiájának megválasztása a diabetológiai klinikai kutatás alapvető kérdései közé tartozik. Három-négy évtizeddel ezelőtt – többek között – ezt a kérdést vizsgálta a UGPD, egy-két évtizede ezzel a gonddal foglalkozott a UKPDS. Értelemszerűen ezek a klinikai tanulmányok mindig az adott időszakban elérhető gyógyszerek helyét-szerepét kutatták.
  Az orális antidiabetikus terápia lehetőségei folyamatosan bővülnek, egyre korszerűbb készítmények állnak rendelkezésünkre, s érthető, hogy a fejlődés folytán korszerűtlenné váló gyógyszerek fokozatosan kiszorulnak a mindennapi klinikai gyakorlatból. Az utóbbi évek egyik nagy újdonsága a PPAR-gammaagonista tulajdonságú tiazolidindionok (glitazonok) előállítása, illetve piacra kerülése volt. Az első készítmény piaci karrierje rövid siker után keserű fiaskóval végződött: a troglitazont hepatikus mellékhatások miatt véglegesen vissza kellett vonni. A világon jelenleg két tiazolidindiont forgalmaznak, a rosiglitazont és a pioglitazont. Hazánkban a rosiglitazon Avandia néven érhető el, illetve metforminnal kombinált változata Avandamet néven került piacra.

A VALUE (Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation) vizsgálat az angiotenzinreceptor- blokkolók (ARB-k) közé tartozó valsartan és a kalciumantagonista amlodipin hatását hasonlította össze esszenciális hypertoniában szenvedő, fokozott kardiovaszkuláris kockázattal terhelt betegek körében. Az alaperedményeket 2004-ben a Lancet hasábjain közölték. A kardiovaszkuláris eseményeket és a mortalitást összevontan értékelő elsődleges klinikai végpontban nem volt különbség a két csoport között. Külön elemezték a követés során újonnan észlelt diabetes előfordulását. Kiderült, hogy a valsartan az amlodipinhez viszonyítva (átlagosan 4,2 éves követés során) statisztikailag értékelhetően csökkentette az újonnan kialakuló diabetes kockázatát (relatívkockázat- csökkenés 23%, szigorúbb kritériumok szerint 18%). A vizsgálat nem szolgáltatott magyarázatot arra, hogy a valsartan metabolikus előnye minek tulajdonítható.

A hypertoniában szenvedő betegek jelentős hányada kombinált antihipertenzív kezelésre szorul a megkívánt kezelési célérték elérése érdekében. Napjainkban elterjedőben vannak a fix kombinációs készítmények, amelyek jól használhatók metabolikus szindrómában vagy diabetes mellitusban szenvedők kezelésekor, mert e betegek döntő többségét kettős vagy többszörös vérnyomáscsökkentő kombinációval indokolt kezelni.
   Az antihipertenzív szerek metabolikus mellékhatásainak jelentőségük lehet a hosszú távú kezelés során. A STAR vizsgálat (Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) elsőként tesztelte két kombináció (trandolapril/verapamil SR és losartan/hidroklorotiazid) közvetlen összehasonlítása során azok metabolikus mellékhatásait. Az egy évre terjedő nyílt, követéses vizsgálat igazolta, hogy losartan/hidroklorotiazid mellett a szénhidrát-anyagcsere paraméterei rosszabbodtak, szemben a trandolapril/verapamil SR alkalmazásával, ahol a laboratóriumi értékek lényegében változatlanok maradtak a 2-es típusú diabetes kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek körében.

A 2-es típusú diabetes megelőzésének kérdése széles körű klinikai kutatás tárgyát képezi. A fokozott érdeklődést a betegség gyakori előfordulása, a potenciális késői szövődmények súlyos következményei, az ellátás költségei egyaránt indokolják. A megelőzés lehetőségei nem farmakológiai és farmakológiai intervencióra oszthatók. A farmakológiai intervenció terén az ACE-gátló ramipril előnyös hatását a HOPE vizsgálat igazolta, de ezt nem a diabetes-incidencia alakulásának követésére tervezték. A tiazolidindionok közül a rosiglitazonnal még nem végeztek prevenciós vizsgálatot. A ramipril és a rosiglitazon 2-es típusú diabetest megelőző hatását a DREAM tanulmány volt hivatva tisztázni. A hatást a véletlen besorolás elvét követő, kontrollcsoportos klinikai vizsgálatban, elsődleges klinikai végpontként analizálták.
A DREAM tanulmány ramipril-ágán szerény eredményt regisztráltak. A rosiglitazonág eredményei ugyanakkor meggyőzően igazolták, hogy ez a szer számottevően csökkenti a 2-es típusú diabetes kialakulását, illetve jelentősen elősegíti a normális glükóztoleranciába való visszajutást a diabetes előállapotaiban. Mégis, mai tudásunk szerint a 2-es típusú diabetes előállapotaiban lévő egyéneknek megelőzési céllal kizárólag nem farmakológiai intervenciót (életmód-terápiát) lehet tanácsolni, a gyógyszeres intervenció jelenleg nem javasolható és hazánkban
nem is engedélyezett.

Nephropathia diabetica kialakulása nyomán a cukorbetegek kardiovaszkuláris morbiditása és mortalitása számottevően megnő, a cukorbetegség tényéből adódó kockázatnövekedés a nephropathia folytán még markánsabb lesz. A 2-es típusú cukorbetegséghez társuló kardiovaszkuláris események veszélye sztatin adásával jelentősen csökkenthető. Kérdéses azonban, hogy a renális szövődmény előrehaladott stádiumában igazolható- e a sztatinok egyébként már dokumentált előnyös hatása, s hogy ekkor is biztonságos-e a sztatinkezelés. E kérdések megválaszolását tűzte ki célul a 4D (Deutsche Diabetes Dialyse Studie) vizsgálat.
A 4D vizsgálatban napi 20 mg atorvastatin hatékonyan csökkentette az LDL-koleszterin értékét. A kezelés biztonságos volt, érdemi mellékhatás nem mutatkozott. Ennek ellenére az adott betegcsoportban (fenntartó dialíziskezelésben részesülő, 2-es típusú diabetesben szenvedők körében) az atorvastatinnal nem lehetett az elsődleges klinikai végpont statisztikailag értékelhető csökkenését elérni. A vizsgálat fontos tanulsága, hogy az előrehaladott veseszövődményben szenvedő cukorbetegek sztatinkezelése már nem eredményez értékelhető kardiovaszkuláris kockázatcsökkenést, s nincs befolyással a mortalitás alakulására. E betegcsoportban sokkal korábban, a veseszövődmény végstádiuma előtt kell kiaknázni a sztatinkezelésben rejlő előnyöket.

A 2-es típusú cukorbetegség leggyakoribb kezelési formája az életmódbeli tanácsok mellett alkalmazott orális antidiabetikus kezelés. Előrehaladottabb stádiumban azonban előtérbe kerül az inzulin alkalmazásának szükségessége. E betegcsoportban az inzulinkezelés megkezdésének hazánkban is népszeru formája a megtartott orális kezelés mellett indított esti (bedtime) inzulin. E célra sokáig NPH-inzulint használtunk, de a hosszú hatástartamú inzulinanalógok piacra kerülésével a kezelési stratégia lassan átrendeződik.
Mind a nemzetközi, mind a hazai forgalomban jelenleg két hosszú hatástartamú inzulinanalóg, a glargin (Lantus) és a detemir (Levemir) érhető el. A TTT-detemir (Treat-to-Target Trial comparing insulin detemir with NPH insulin) vizsgálat elve nagyon hasonlít a glarginnal korábban folytatott, 2003-ban publikált TTT-tanulmányéhoz: orális szerekkel kezelt, de jó anyagcsereegyensúlyt el nem érő betegek körében vizsgálta a hozzáadott detemir hatékonyságát, előnyét, biztonságosságát. A vizsgálat legfőbb eredménye, hogy orális antidiabetikummal kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében, forszírozott dózistitrálással alkalmazott detemirrel vagy NPH-inzulinnal az esetek döntő többségében el lehet érni a megkívánt kezelési célértéket. Ezt a célt azonban a 12–20 óra hatástartamú, a keringésben az albuminhoz kötődő detemirrel úgy lehetett elérni, hogy a hypoglykaemia-események száma kisebb és a testsúlygyarapodás mérsékeltebb volt.

Az NCEP ATP III jelentés szerint a kardiovaszkuláris kockázat mérséklése érdekében az LDL-koleszterin (LDL-K) értékét csökkenteni kell, s a kezelés céljaként ez az ajánlás a 100 mg/dl (2,6 mmol/l) érték elérését jelöli meg. 

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek döntő többsége orális antidiabetikus kezelésben részesül.

A 2-es típusú diabetesre jellemző lipideltérések és a fibrátokkal végzett hatástani tanulmányok alapján kézenfekvő az a feltételezés, hogy a fibrátoknak meghatározott helyük van a diabeteses dyslipidaemia kezelésében. 

A DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) mérföldkő a diabetológiai irodalomban, alapvető eredményeit már 1993 óta ismerjük. 

A DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) vizsgálat (melyet retrospektíve DIGAMI-1-nek szokás nevezni) 1995–1997-ben nagy érdeklődést keltett a szakirodalomban. 

A metabolikus szindróma története

A metabolikus x-szindróma koncepciója Reaven nevéhez kötődik, aki a korábban is ismert, de egymástól függetlennek tartott kardiovaszkuláris kockázati tényezőket 1988-ban megkísérelte oki egységbe tömöríteni.

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek száma világméretekben drámai módon növekszik. A megbetegedés természetes kórlefolyása szerint, a pancreas inzulinszekréciós kapacitásának csökkenésével összefüggésben a betegek jelentős hányada inzulinkezelésre szorul. Napjainkban az érdeklődés előterében egy új, hosszú hatástartamú inzulinanalóg, a glargin (Lantus) áll. Az AT.LANTUS eredményei arra utalnak, hogy 2-es típusú cukorbetegségben a lefekvéskor alkalmazott glargin (többnyire megtartott orális kezelés mellett) érdemben javítja a korábbi anyagcserehelyzetet, méghozzá úgy, hogy a súlyos hypoglykaemiák száma csekély marad, és a testsúlynövekedés sem túl jelentős.

A vizsgálat háttere A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek antidiabetikus kezelése sok gondot szokott jelenteni. Noha a diabetes e típusában kiemelt jelentőségű az életmódbeli-étrendi előírások betartása, s az orális antidiabetikumok hatástani csoportjai is egyre bővülnek, számos esetben csak inzulinkezeléssel lehet megfelelő anyagcsere-egyensúlyt elérni. Erre általában akkor kerül sor, amikor a béta-sejtek inzulinszekréciós kapacitása jelentősen csökken. Az inzulinkezelés gondolatát azonban a betegek egy része nehezen fogadja el. Az inzulinterápiával szembeni fenntartások egyik oka a hypoglykaemiától való félelem, s ugyanez magyarázza, hogy a már inzulinnal kezelt betegek HbA1c-értéke gyakran elmarad a ma általánosan elfogadott terápiás célértéktől.

Cukorbetegek körében már több intervenciós tanulmányt végeztek különböző sztatinkészítményekkel. E vizsgálatok eredményei egyértelműen arra utalnak, hogy a sztatinok visszaszorítják a kardiovaszkuláris eseményeket, legalább olyan mértékben, mint a nem cukorbetegek csoportjában. A rosuvastatin viszonylag új sztatin, hatékonyságát korábban már tesztelték. Kevés megfigyelést folytattak azonban 2-es típusú diabetesben szenvedők körében. A CORALL nevű véletlen besorolásos, nyílt, összehasonlító jellegű, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot Hollandiában végezték annak megítélésére, hogy a rosuvastatin milyen mértékben csökkenti a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkként jól ismert lipidparamétereket 2-es típusú diabetesben. Az eredmények azt igazolták, hogy e betegcsoportban a rosuvastatin 10–20–40 mg-os dózisa mellett 6–12–18 hét alatt az apoB/apoA1 hányados, illetve az LDL-koleszterin-szint előnyösebben alakul, mint 20–40–80 mg atorvastatin adása mellett.

A vizsgálat háttere

Régóta ismeretes, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők coronaria-betegségének kockázata legalább kétszer–négyszer akkora, mint az egészséges anyagcseréjű egyéneké. A 2-es típusú diabeteshez társuló kardiovaszkuláris megbetegedések fontosságára utal az a körülmény, hogy a fejlett országokban ebben a betegcsoportban a myocardialis infarctus és a stroke áll a haláloki statisztikák élén. Epidemiológiai jellegű megfigyelésből tudjuk azt is, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedők kardiális veszélyeztetettsége közel ugyanolyan mértékű, mint a coronaria-betegséget átvészelt nem cukorbetegeké.

Az INVEST (INternational VErapamil SRTrandolapril) tanulmány eredeti célja a verapamil- SR-en alapuló és az atenolol alapú antihipertenzív kezelés összehasonlítása volt stabil coronaria-betegségben szenvedő, hypertoniás egyének körében. Kombinációs lehetőségként a verapamil-SR ágon a trandolapril, az atenolol ágon pedig a hydrochlorothiazid jött elsősorban számításba. A tanulmány alapadatait korábban már publikálták,1 a jelenlegi közlemény a cukorbeteg-alcsoportban megfigyelt adatok előre elhatározott analízisének eredményeit tartalmazza. A vizsgálat igazolta, hogy stabil coronaria-betegségben szenvedő cukorbetegek hypertoniájának terápiájában a verapamil-SR alapú kezelés egyenrangú alternatívája lehet az atenolol alapú kezelésnek.

A vizsgálat háttere

A cukorbetegek, különösen a 2-es típusú diabetesben szenvedők kardiovaszkuláris veszélyeztetettsége fokozott, e betegcsoportban a coronaria-eredetű és a stroke miatt bekövetkező halál kétszer–négyszer olyan gyakori, mint a diabetesben nem szenvedők között. Cukorbetegségben meglehetősen gyakran észlelhető hypertonia, és a magas vérnyomás megfelelő kezelése csökkenti a kardiovaszkuláris célszervkárosodások veszélyét. Diabetesben az antihipertenzív kezelés célértéke szigorúbb (130/80 Hgmm), mint a diabetesben nem szenvedők esetében (140/90 Hgmm).

GUIDE

 A szulfonilurea készítményeket régóta használjuk a 2-es típusú cukorbetegség kezelése során.Ma már öt különböző hatóanyag készítményei állnak rendelkezésünkre, némelyik készítmény több kiszerelési formában (pl. mikronizált, illetve egyenletes felszívódást biztosító változat) is elérhető. A szulfonilurea készítmények igazi veszélyét a túlzott mértékű vércukorcsökkenés, a hypoglykaemia jelenti. Idősebb betegek között, táplálkozási bizonytalanság vagy veseműködési zavar esetén nem ritka ez a szövődmény. A hypoglykaemia kockázatának csökkentése értelemszerűen előnyös, mert olykor-olykor egy hypoglykaemiás epizód akár maradandó agykárosodást is okozhat. A GUIDE (GlUcose control in type 2 dIabetes: Diamicron MR vs. glimEpiride) vizsgálat arra hívja fel a figyelmet, hogy a hazánkban is elérhető gliclazid MR és glimepirid egyaránt hatékony vércukorcsökkentő szer, de gliclazid MR adása mellett kevesebb betegnek, kisebb számú hypoglykaemiás epizódja volt, mint glimepirid alkalmazásakor.

 A vizsgálat háttere

 A szulfonilurea készítmények a 2-es típusú diabetes kezelésében széles körben használatos gyógyszerek. Alkalmazásukra főleg akkor kerül sor, ha joggal feltételezhető az inzulinszekréció zavara. A szulfonilureák inzulinszekretagóg tulajdonsága következtében nemkívánatos hatásként hypoglykaemia alakulhat ki, s ez a körülmény főleg az idős betegek esetében jelent komoly kockázatot. Időben fel nem ismert, elhúzódó, vagy az éjszakai órákban jelentkező súlyos hypoglykaemia következtében olykor maradandó agykárosodás is bekövetkezhet.

BENEDICT

 Számos vizsgálat igazolta, hogy cukorbetegségben az antihipertenzív kezelés csökkenti az albuminuriát, mérsékli a renális szövődmény progressziójának kockázatát, valamint a kardiovaszkuláris megbetegedések (myocardialis infarctus, szívelégtelenség, stroke) kialakulásának kockázatát. Az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor- blokkolók (ARB) az e téren legtöbbet vizsgált hatástani csoport; 1-es típusú diabetesben inkább ACE-gátlóval, 2-es típusú diabetesben pedig inkább ARB-vel folytak vizsgálatok. A legtöbb tanulmányt microvagy macroalbuminuriás cukorbetegek bevonásával végezték, s kevés vizsgálat tűzte ki célul a renális szövődmény prevencióját a normoalbuminuria stádiumában. A BENEDICT (BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial) keretében a microalbuminuria megelőzésének lehetőségét tanulmányozták 2-es típusú diabetesben szenvedő, hypertoniás, de normoalbuminuriás cukorbetegek körében. Az eredmények arra utalnak, hogy hypertonia és 2-es típusú cukorbetegség fennállásakor ACE-gátlóval (trandolapril) érdemben csökkenthető a microalbuminuria kialakulásának kockázata.

 A vizsgálat háttere

 A 2-es típusú diabetes mellitus jelenlegi – és az elkövetkezendő két-három évtizedben várható – prevalenciája komoly aggodalomra ad okot, sokan a diabetes e formájának pandémiaszerű terjedését jósolják. Gyakran észlelhető 2-es típusú diabetesben microalbuminuria, ámbár hogy pontosan milyen gyakran, azt vitatják, mert függ a detektálási módszertől és a vizsgált populációtól. Nem vitás azonban, hogy a microalbuminuria előrejelzi egyrészt a vese érintettségének progresszióját, másrészt a kardiovaszkuláris érintettséget.

A CARDS vizsgálat kiemelkedik a kardiovaszkuláris kockázat csökkentését célzó, evidence based jellegű vizsgálatok közül, mert a megfigyelést kizárólag 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében végezték, annak megismerése érdekében, hogy atorvastatin adásával megvalósítható-e a 2-es típusú diabetesben fellépő kardiovaszkuláris események primer prevenciója. A meggyőző eredmények alapján napjainkban már nem az a vita tárgya, hogy minden 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget, vagy e betegeknek csak egy csoportját kell-e sztatinnal kezelni. Azt kell inkább mérlegelni, hogy az ilyen cukorbetegek – az alábbiak értelmében bizonyítottan előnyös és biztonságos – sztatin- (atorvastatin-) kezelésétől van-e egyáltalán indok eltekinteni.

A vizsgálat háttere

Az irodalomban jól dokumentált tény, hogy cukorbetegségben a kardiovaszkuláris megbetegedések kialakulásának kockázata a nem cukorbeteg populációhoz viszonyítva fokozott. A Framingham-tanulmány adataiból régóta tudjuk, hogy a kardiovaszkuláris eredetű mortalitás cukorbeteg férfiak esetében körülbelül kétszer, cukorbeteg nők esetében pedig négyszerötször akkora, mint a nem cukorbetegeké. A cukorbetegek fokozott kardiovaszkuláris veszélyeztetettségét számos vizsgálat igazolta; kiemelkedik közülük Haffner és mtsai közlése. A szerzők egy finn kohorsz követéses vizsgálatával rámutattak ugyanis arra, hogy a kórelőzményükben infarctus nélküli cukorbetegek hétéves követése során regisztrált myocardialis infarctusok gyakorisága nagyjából ugyanakkora volt, mint amit a korábban infarctust szenvedett nem cukorbetegek körében tapasztaltak. Ez egyszerűsítve annyit jelent, hogy a cukorbetegség kardiovaszkuláris kockázatra utaló prognosztikai jelentősége önmagában (infarctus nélkül) közel akkora, mint a korábban átvészelt myocardialis infarctusé (cukorbetegség nélkül). Ennek a megfigyelésnek nagy nemzetközi visszhangja volt, olyannyira, hogy a kezelési ajánlások szemléletében is visszatükröződik a vizsgálat legfontosabb konklúziója. Ez még akkor is tény, ha más populációban tett megfigyelések arra utalnak, hogy a sokat hangoztatott Haffner-féle vizsgálat következtetése nem tekinthető általános érvényűnek.

A címben szereplő rövidítés a vizsgált populációra és a célra utal: a vizsgálat keretében DIABeteses, HYpertoniás betegek CARdiovascularis eseményeinek alakulását követték nyomon. Pontosabban: 2-es típusú diabetesben szenvedő, orális antidiabetikummal kezelt, albuminuriás betegek körében tesztelték a kis dózisú (napi 1,25 mg) ramipril kardiovaszkuláris eseményeket megelőző hatását.

A vizsgálat negatív eredménye közvetve arra hívja fel a figyelmet, hogy az ACE-gátlókat (köztük a ramiprilt) hatékony (azaz viszonylag nagy) dózisban kell alkalmazni ahhoz, hogy a kardiovaszkuláris kockázat érdemben csökkenjen.

Bár a bevezetőben nem illik elárulni a csattanót, mégis hangsúlyoznom kell, hogy viszonylag ritkán észlelhető eseménynek lehetünk tanúi: negatív eredménnyel zárult tanulmányt közöltek egy igen jó nevű szaklapban, jóllehet a kéziratot csak 2 évvel a vizsgálat lezárása után nyújtották be. (Napjainkban inkább az a szokás, hogy az átütő erejű vizsgálatok írásos változatait a kongresszusi első ismertetéssel egyidejűleg jelentetik meg.) A szóban forgó negatív közlés ténye önmagában is örvendetes, ráadásul közvetve ráirányítja a figyelmet a vizsgált szer nagyobb dózisával végzett korábbi vizsgálat pozitív eredményére.

A hypertoniában szenvedő betegek gyógyszeres kezelésére napjainkban több hatástani csoport áll rendelkezésre. A választáskor minden esetben mérlegre kell tenni az adott hatástani csoport, illetve az alkalmazandó szer várható előnyeit és potenciális mellékhatásait. Az ALPINE vizsgálatot Svédországban folytatták, s kellően követett, jól körülhatárolt betegcsoportban a szerzők igazolták, hogy az angiotenzin-receptor-blokkolók közé tartozó (szükség esetén felodipinnel kombinált) candesartan anyagcsere-mellékhatásai előnyösebbek voltak a (szükség esetén atenolollal kombinált) hydrochlorothiazid ilyen jellegű mellékhatásainál.

A vizsgálat háttere

A diuretikumokkal, illetve béta-blokkolókkal folytatott hypertonia-vizsgálatok bizonyították, hogy az e hatástani csoportokba tartozó szerekkel a kardiovaszkuláris kimeneteli események gyakorisága érdemben csökkenthető. Ugyanakkor dokumentált tény az is, hogy mind a diuretikumok, mind a béta-blokkolók kifejthetnek kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokat. E körülménynek hosszabb távon klinikai jelentősége is lehet. A ma egyre szélesebb körben használatos angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB-k) közismert módon a legkevesebb mellékhatással rendelkező hatástani csoportot jelentik, s a csoport számos tagja bizonyítottan anyagcsere-semleges.

A MERIA7 rövidítés (Metaanalysis of risk improvement under acarbose) az elmúlt hónapokban, kongresszusi előadások kapcsán vált ismertté a diabetológiai irodalomban.

A rövidítés mellett a 7-es szám arra utal, hogy a metaanalízisbe hét vizsgálatot vontak be. Érdekes módon a vizsgálatot teljes terjedelmében közlő cikk nem említi ezt a betűszót, aminek az lehet a magyarázata, hogy a közlemény címe eltér attól, amit a korábbi kongresszusi előadásokon már megismerhettünk.

A metaanalitikus tanulmányban az acarbose-nak a kardiovaszkuláris eseményeket megelőző hatásáról gyűjtöttek adatokat.

A metaanalízis szervesen kiegészíti az acarbose-zal végzett STOP-NIDDM vizsgálatot, amelynek fontosabb eredményei az Orvostovábbképző Szemle hasábjain már olvashatók voltak, s a közelmúltban ebben a rovatban megtalálhatták olvasóink e vizsgálatnak a kardiovaszkuláris eseményeket analizáló részadatait is.

Mind a MERIA7, mind a STOP-NIDDM eredményei felértékelik a posztprandiális hyperglykaemia szerepét a diabetes mellitus kardiovaszkuláris szövődményeinek patomechanizmusában. Az adatok szemléletformálók, de még további megerősítést igényelnek.

A vizsgálat háttere

A 2-es típusú diabetes mellitusban kialakuló makrovaszkuláris szövődmények klinikai jelentősége igen nagy, miután számos vizsgálat bizonyította, hogy e betegcsoport mortalitási mutatóinak élén a stroke és a myocardialis infarctus áll. A diabetes makrovaszkuláris szövődményei összetett patomechanizmus talaján alakulnak ki. A metabolikus szindróma koncepciója szerint az inzulinrezisztenciával és hyperinsulinismussal összefüggő további patológiai folyamatok (hypertonia, aterogén dyslipidaemia, trombogén irányba mutató hemosztazeológiai eltérések) állnak az akcelerált atherosclerosis hátterében. Újabb epidemiológiai jellegű adatok a posztprandiális hyperglykaemia szerepét vetették fel a makrovaszkuláris szövődmények patomechanizmusának egyik lehetséges tényezőjeként.

A XENDOS vizsgálat rövidítése az orlistat gyári nevéből (Xenical) adódik. Ez a készítmény hazánkban is elérhető, az elhízás gyógyszeres kezelése céljából alkalmazható. A vizsgálat jelentősége abban áll, hogy az megfelelően kivitelezett módon igazolta az elhízott egyének testsúlyának csökkentéséből származó előnyöket, mégpedig úgy, hogy a vizsgálat középpontjába a 2-es típusú diabetes megelőzhetőségének kérdését helyezte. Az eredmények hazánkban is megszívlelendők. A 2-es típusú diabetes igen gyakori kórkép: semmiképpen sem enyhe anyagcsere-rendellenesség, hanem – a metabolikus szindróma koncepciója alapján – kardiovaszkuláris megbetegedésekhez vezető, igen komolyan veendő kórállapot. A 2-es típusú diabetest, az esetleg ahhoz társuló kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel együtt, időben fel kell ismerni, s az érintett egyéneket megfelelő kezelésbe kell vonni. Nem vitás, hogy a 2-es típusú diabetes prevenciójának számos okból komoly jelentősége van; a XENDOS vizsgálat az egyik prevenciós lehetőségre hívja fel a figyelmet. Az adatok bővítették ismereteinket, de a 2-es típusú diabetes prevenciójának kérdése még távolról sem tekinthető lezártnak.

A vizsgálat háttere

Az elhízás világszerte igen komoly népegészségügyi gond, becslések szerint több mint 300 millió elhízott ember él a Földön. Az is nagy baj, hogy az elhízás incidenciája meredeken emelkedik, az elmúlt közel 7 év alatt ezen a téren mintegy 50%-os volt a növekedés. Az elhízás és a 2-es típusú diabetes kapcsolata régóta ismert, ezért nem meglepő, hogy a 2-es típusú diabetes jelenlegi prevalenciájára és incidenciájának várható növekedésére vonatkozó adatok szintén aggasztók. Az Egészségügyi Világszervezet széles körben elfogadott becslése szerint 1997-ben 143 millió cukorbeteg ember élt a Földön, és ez a szám 2025-re várhatóan 300 millióra nő.

Az utóbbi időben megszoktuk, hogy a betűszóval jelzett tanulmányok általában gyógyszerekkel folytatott, nagyszabású vizsgálatok eredményeit közlik. Üdítő kivétel a DISS, amely arról tudósít, hogyan alakultak a diabetes szövődményei, s köztük az itt tárgyalt retinopathia egy olyan svéd kohorszban, amelynek 10 évre terjedő követését kielégítő módon meg lehetett valósítani. A vizsgálat legfontosabb eredménye, hogy a retinopathia kialakulásának gyakorisága – feltehetően az elmúlt évtizedben bekövetkezett terápiás fejlődés (a DCCT eredményeinek széles körű elterjedése) következtében – jelentősen csökkent azoknak a cukorbetegeknek a körében, akiknek az életkora a diabetes felismerésének időpontjában 15 és 34 év között volt.

A vizsgálat háttere

A szakirodalomban jól dokumentált tény, hogy a tartós hyperglykaemia összefügg a diabetes microangiopathiás szövődményeinek kialakulásával. Mióta a DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) eredményeit ismerjük, azaz 10 éve teljesen egyértelmű, hogy a tartósan jobb anyagcserehelyzet (alacsonyabb HbA1c-érték) gátolja a retino-, nephro- és neuropathia kialakulását, illetve az enyhe kezdeti szövődmények progresszióját. Feltételezhető, hogy a normoglykaemiához közeli anyagcserehelyzetre való törekvés széles körű elterjedése következtében a microangiopathiás szövődmények gyakorisága az elmúlt években ténylegesen csökkent. Ez a kérdés jól vizsgálható azokban az országokban, ahol megfelelő diabetes-regiszter működik, a diabetológiai ellátás fejlett, s a betegek együttműködési készsége is megfelelő.

A skandináv országok jól ismert módon Európának a diabetológiai ellátás terén élenjáró országai közé tartoznak. Svédországban 1983-ban indították el a Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS) elnevezésű vizsgálatot, melynek keretén belül regisztráltak minden 15–34 éves, újonnan felismert cukorbeteget. Ez a kohorszvizsgálat alkalmat adott arra, hogy megfelelő követés során adatot nyerjenek a retinopathia gyakoriságának alakulásáról is.

A DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) mérföldkő a diabetológia szakirodalmában, eredményeit már 10 éve ismerjük. A vizsgálat igazolta, hogy 1-es típusú diabetesben az intenzív inzulinkezeléssel elért tartósan jó anyagcserehelyzet (alacsonyabb HbA1c-értékek) révén a késői microangiopathiás szövődmények kialakulása vagy a kezdeti szövődmények progressziója érdemben megelőzhető, illetve a progresszió jelentősen lassítható. A DCCT résztvevőit a vizsgálat lezárása után is követték, az eredményeket az EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) kutatócsoport közli folyamatosan. A DCCT zárása utáni periódusban a betegek visszakerültek háziorvosukhoz, de az eredetileg konvencionálisan kezelt betegeknek felajánlották az intenzív inzulinkezelést. Bár a DCCT-t nem a macroangiopathiás szövődmények követésére tervezték, az itt tárgyalt közlemény arra hívja fel a figyelmet, hogy a DCCT évei alatt megvalósított közel-normoglykaemia érezteti előnyös hatását a macroangiopathiás szövődmények későbbi alakulásában is.

A vizsgálat háttere

A DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) mérföldkő a diabetológia szakirodalmában, eredményeit már 10 éve ismerjük. A vizsgálat arra keresett választ, hogy 1-es típusú diabetesben az intenzív inzulinkezeléssel elért tartósan jó anyagcserehelyzet (alacsonyabb HbA1c-értékek) révén a késői microangiopathiás szövődmények kialakulása vagy a kezdeti szövődmények progressziója megelőzhető-e, késleltethető-e. A vizsgálatba bevont betegek vagy teljesen szövődménymentesek voltak (primer prevenciós csoport), vagy kezdeti microangiopathiás szövődményeik voltak (intervenciós [szekunder prevenciós] csoport). A vizsgálat tengelyében a retinopathia és a nephropathia követése állt, de adatokat gyűjtöttek a neuropathia diabetica kórlefolyásáról is. Tekintettel arra, hogy a vizsgálatba eredetileg bevont cukorbetegek viszonylag fiatalok (13–39 évesek) voltak, a macroangiopathiás szövődmények alakulásával kapcsolatban kevesebb információ volt remélhető. Az intenzív inzulinkezelésben részesülő betegcsoport adatait a konzervatív inzulinkezelésben részesülők adataival hasonlították össze.

A STOP-NIDDM tanulmány a 2-es típusú diabetes megelőzésének kérdését tanulmányozta. A legfontosabb eredményt (az elsődleges végpontok elemzését) a vizsgálócsoport 2002-ben, a Lancet hasábjain közölte. A STOP-NIDDM vizsgálatban az aktív ágon acarbose-t, az összehasonlító ágon placebót alkalmaztak, a tanulmányban csökkent glükóztoleranciájú (IGT) egyének szerepeltek. Az elsődleges végpontok értékelése alapján kiderült, hogy az IGT-ben szenvedő egyének átlagosan 3,3 évig tartó acarbose-kezelése a glükózintolerancia progresszióját (a 2-es típusú diabetes kialakulását) csökkentette (a diabetes diagnosztikai kritériumától függően 25,0–36,4% relatív kockázatcsökkenés volt igazolható a placebocsoporthoz viszonyítva). Ezen túlmenően az acarbose növelte a glükóztolerancia rendeződésének arányát is. Az alaptanulmány fontosabb eredményeit az Orvostovábbképző Szemle is ismertette.

Régóta dokumentált, hogy 2-es típusú diabetesben a kardiovaszkuláris (macroangiopathiás) szövődmények róják az igazi terhet mind az érintett egyénre, mind az egész társadalomra. Mind ez ideig nem rendelkeztünk adattal arra nézve, hogy a 2-es típusú diabetes prevenciója egyben a betegség kardiovaszkuláris szövődményeinek megelőzését is jelenti-e vagy sem. A STOP-NIDDM vizsgálatban másodlagos végpontként regisztrálták a kardiovaszkuláris szövődmények és az újonnan felismert hypertonia gyakoriságát, s az adatokat 2003-ban tették közzé a JAMA hasábjain.

A STOP-NIDDM tanulmány másodlagos végpontjainak elemzése arra utal, hogy a csökkent glükóztoleranciájú egyének acarbose-kezelése mérsékli a kardiovaszkuláris események és az újonnan kialakuló hypertonia kockázatát.

A Heart Protection Study (HPS)* eredményeit 2002 júliusában közölték a Lancet hasábjain. Az alaptanulmány legfontosabb adatait az Orvostovábbképző Szemle olvasói Matos Lajos dr. referátumából korábban már megismerhették. Nem vitatható, hogy az egyik legnagyobb lipid-tanulmányról van szó, hiszen a vizsgálatban 20536 beteg vett részt, a vizsgálatot 524 orvos bonyolította, a simvastatinra vonatkozó eredményeket 51121 betegév (placebocsoportban 50 604 betegév) adataiból vonták le. Az alaptanulmány zárásáig meghalt 2835 beteg. A vizsgálat tartamát a vizsgáló orvosok számával szorozva kiderül, hogy a tanulmány 2777 vizsgálóév tanulságait összegzi.

Az alaptanulmány megjelenése után egy évvel, 2003. június 14-én került nyilvánosságra ugyancsak a Lancet hasábjain a HPS cukorbeteg-alcsoport analízise. Az előre eldöntött alcsoport-analízis külön közlése indokolt, mert a cukorbetegek száma egyre növekszik, a diabetesben szenvedők kardiovaszkuláris veszélyeztetettsége kifejezett, s mortalitási mutatóik aggasztóak.

A HPS eredményeinek fontos diabetológiai vonatkozása, hogy az aktív ágon megfigyelt, átlagosan 25%-ra tehető relatív kockázatcsökkenés a cukorbetegek alcsoportjában egyformán észlelhető volt, számos körülménytől (életkor, betegség időtartama, testtömegindex, derékkörfogat, anyagcsere-állapot, koleszterinszint) függetlenül. Valószínű, hogy a vizsgálatban alkalmazott napi 40 mg simvastatin koleszterinszint-csökkentő hatásán túl a szer pleiotrop tulajdonságának is szerepe van a klinikai végpontok előnyös alakulásában. A HPS felhívja figyelmünket arra, hogy a cukorbetegek gondozása nem merülhet ki a szénhidrát-anyagcsere ellenőrzésében és megfelelő kontrolljában. A cukorbetegek fokozott kardiovaszkuláris morbiditásának és mortalitásának visszaszorításában igen nagy jelentőségű a társuló kardiovaszkuláris kockázati tényezők felismerése és időben történő kezelése.

A UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) az Egyesült Királyságban végzett nagy klinikai vizsgálat, mely közel két évtizeden át követte nyomon a 2-es típusú diabetes kórlefolyását, a szövődmények jelentkezését és a kezelés eredményességét. A tanulmány legfontosabb eredményei 1998-ban kerültek nyilvánosságra. A UKPDS tanulmányokkal kapcsolatos minden közlésnél szerepel egy szám, ami azt jelzi, hogy az adott közlemény hol helyezkedik el a UKPDS-közlemények sorában. A jelenlegi közlemény 61-es sorszáma arra utal, hogy e tanulmány számos érdekes részeredményét már külön-külön is elemezték. A bemutatandó tanulmány a 2-es típusú diabetes korai felismerésének és kezelésének klinikai jelentőségét vizsgálja.

A vizsgálat háttere

Jól ismert tény, hogy a 2-es típusú diabetes többnyire lappangva, tünetszegényen vagy teljesen tünetmentesen fejlődik ki. A mindennapi klinikai gyakorlatban megszokott jelenség, hogy a 2-es típusú diabetes kórismézésekor már jelentős microangiopathiás szövődmények (pl. retinopathia enyhébb vagy súlyosabb formái) mutathatók ki. Ezek alapján egyes megfigyelések a klinikai felismeréstől számított 4–7 évvel korábbi időpontra teszik a 2-es típusú diabetes kezdetét.

A 2-es típusú diabetes jellegzetes, lappangó kórfejlődése alapján nagy jelentősége van a szűrővizsgálattal történő korai felismerésnek. Sokat hangoztatott gondolat, hogy a korai felismerést követően, időben megkezdett, megfelelő kezelés javítja a kilátásokat, és kedvező irányban befolyásolja a kórlefolyást. Ezt a gondolatot azonban alig támasztják alá megfelelően kivitelezett klinikai vizsgálatok.

A UKPDS vizsgálói a rendelkezésre álló adatbázis alapján összehasonlítást végeztek, hogy a 2-es típusú diabetes felismerésének időpontjában észlelt alacsonyabb vércukorérték előnyösebb kórlefolyással jár-e együtt. A vizsgálat alapfeltételezése szerint a diabetes kórismézésekor észlelt alacsonyabb vércukorérték – a magasabb vércukorértékhez viszonyítva – a betegség korábbi stádiumát jelzi. A fő kérdés az volt, hogy a korábbi stádiumban megkezdett terápia – a UKPDS tanulmányba bevont betegek terápiás besorolásától függetlenül – javítja-e a klinikai kórlefolyást.

A nemrég hazánkban is forgalomba került alfa-liponsav az oxidatív stressz előnyös befolyásolása révén enyhíti a neuropathiás panaszokat. A kezdeti tapasztalatok itthon is kedvezőek. A kettős vak, véletlen besorolásos Sydney vizsgálat aktív ágában a diabeteses betegek infúzióban kaptak napi 600 mg alfa-liponsavat. A neuropathiás tünetek fennállását és változását értékelték. Nemkívánatos hatások nem alakultak ki.

A vizsgálat háttere

A diabeteses polyneuropathiát a cukorbetegség idült, microangiopathiás szövődményei között tartjuk számon. A szövődménynek számos klinikai megnyilvánulási formája van, a leggyakoribb a szenzoros vagy szenzomotoros, disztális típusú, dominálóan az alsó végtagokon jelentkező neuropathia. E szövődmény az érintett betegeknek sok panaszt okozhat, legnagyobb veszélye mégis az, hogy alapot teremt a neuropathiás talpi fekély kialakulásához. A diabeteses láb szindróma patomechanizmusában több tényező is szerepet kap (micro- és macroangiopathia, statikai eltérések, sérülés), mai tudásunk szerint azonban a – szenzoros, motoros, autonóm – neuropathia diabeticának alapvető a jelentősége a patológiás folyamatok elindításában.

A neuropathia diabetica kialakulásáért elsősorban a tartós hyperglykaemia a felelős. Ebből adódóan a terápiás lehetőségek tengelyében is a normoglykaemia közeli állapot elérése és annak tartós biztosítása áll. A betegek jelentős része esetében azonban nehéz vagy lehetetlen elérni a normoglykaemia közeli állapotot, a patomechanizmusban pedig további tényezők is szerepet kapnak, amelyek befolyásolásával enyhülnek a neuropathiás panaszok és tünetek.

Az összetett kórfolyamatból eredően a terápiás próbálkozások is számos lehetőséget számba vettek: vizsgálták például – részben experimentális, részben klinikai körülmények között, több-kevesebb sikerrel – az aldóz-reduktáz-inhibitorok, a mioinozitol, a proteinkináz C-inhibitorok, az ACE-gátlók, a lipidszintcsökkentők, késői glikációs végtermékek kialakulását gátló szerek hatását. Jellemző, hogy az oki terápiás lehetőségek mellett az esetek nagy részében tüneti szerek (analgetikumok, antidepresszívumok, szedatívumok, epilepszia elleni szerek) adása is szóba jön. Legújabban az érdeklődés előterében az alfa-liponsav-kezelés áll. Ennek oka az, hogy a patomechanizmusban az oxidatív stressz is szerepet kap, s igazolták, hogy az alfa-liponsav az oxidatív stressz előnyös befolyásolása révén enyhíti a neuropathiás panaszokat.

A tanulmány ismert és az irodalomban sokat idézett elnevezése nem akronima, hanem a vizsgálat helyére, a Steno Diabetes Centrumra (Gentofte, Dánia), az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által nyilvántartott nemzetközi diabetológiai továbbképző és kutatóközpontra utal. Az intézet alapjait Hans Christian Hagedorn (a Neutral Protamin Hagedorn [NPH] inzulin feltalálója) teremtette meg, nevét Niels Stensen (latinosan: Steno) dán orvosról, anatómusról (1638–1686) kapta.

Ez a Steno-tanulmány azért viseli a Steno-2 nevet, mert az 1980-as években már végeztek egy Steno-vizsgálatot, amely 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében a jó anyagcsere-vezetés (inzulinpumpa-kezelés) és a microangiopathiás szövődmények összefüggését vizsgálta. A mostani tanulmány során 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők körében vizsgálták az összefüggést, de szélesebb körben. Így a kettes szám nemcsak  az időrendben második vizsgálatra utal, hanem egyszersmind a 2-es típusú cukorbetegségre is.

A vizsgálat háttere

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők haláloki statisztikájának élén a kardiovaszkuláris megbetegedések (stroke, myocardialis infarctus) állnak, a halálozás kettő-hatszor nagyobb, mint a nem cukorbetegeké. A kardiovaszkuláris eseményt elszenvedők kezelése, a túlélők rehabilitációja tetemes költséget ró a társadalomra.

A kardiovaszkuláris szövődmények gyakori előfordulását több tényező okozza. A metabolikus szindróma koncepciója alapján a 2-es típusú diabetest gyakran kíséri hypertonia, dyslipidaemia, elhízás, sokszor észlelhetők thrombosis-hajlam fokozódására utaló hemosztázis-eltérések is. Az irodalmi adatok szerint az egyes kockázati tényezők előnyös befolyásolása számottevően csökkenti a célszervkárosodás gyakoriságát. Kézenfekvő ezért, hogy a holisztikus szemléletű, minden kockázati tényezőt számba vevő kezelés e betegcsoport kardiovaszkuláris morbiditását és mortalitását számottevően csökkenti. Noha számos nemzetközi ajánlás ezt az elvet hirdeti, hosszú távú klinikai megfigyelés eredményei még hiányoztak a kézenfekvő elmélet bizonyítására.