Védőmechanizmus súlyos gyermekkori demencia ellen

A Cell folyóiratban december 4-én a Helmholtz Association of German Research Centres kutatói egy olyan mechanizmus azonosításáról számoltak be, amely megvédi az idegsejteket a korai, vasfüggő sejthaláltól, az úgynevezett ferroptózistól. A vizsgálat elsőként szolgáltatott molekuláris bizonyítékot arra, hogy a ferroptózis közvetlenül hozzájárulhat az emberi agyban zajló neurodegenerációhoz. Az eredmények új lehetőségeket nyitnak a jövőbeli terápiák fejlesztésében, különösen a súlyos, korai kezdetű gyermekkori demencia kezelésében.

A kutatás középpontjában a szelenoenzim glutation-peroxidáz 4 (GPX4) állt, amely kulcsszerepet játszik az idegsejtek védelmében. Egyetlen mutáció a GPX4 génben képes megbontani az enzim eddig ismeretlen, létfontosságú funkcióját, ami az érintett gyermekeknél súlyos, korai demenciához vezet. Normál működés esetén a GPX4 egy rövid fehérjehurkot – egyfajta „uszonyt” – illeszt az idegsejt membránjának belső felszínébe, és így semlegesíti a káros lipid-peroxidokat. Marcus Conrad professzor, a vizsgálat vezetője szemléletesen úgy fogalmazott, hogy a GPX4 olyan, mint egy szörfdeszka: az „uszony” a membránba merülve halad végig a felszínen, miközben folyamatosan méregteleníti a lipid-peroxidokat.  

A korai gyermekkori demenciában szenvedő betegekben az R152H mutáció miatt ez a fehérjehurok megváltozik, az enzim nem tud megfelelően beépülni a membránba, így védő funkciója megszűnik. A lipid-peroxidok szabadon károsítják a membránt, beindítják a ferroptózist, és az idegsejtek elpusztulnak. A vizsgálat három amerikai gyermek esetéből indult ki, akik mind ugyanazt a GPX4 mutációt hordozták. A kutatók a betegek sejtjeit visszaprogramozták őssejt-szerű állapotba, majd ezekből kéregsejteket és háromdimenziós agyi szövetmodelleket, úgynevezett organoidokat hoztak létre, amelyek az agy korai fejlődését utánozzák.  

A teljes szervezet szintjén a kutatók egérmodellben vizsgálták a mutáció hatását. Az R152H változtatás következtében az állatokban fokozatosan súlyos mozgászavarok alakultak ki, a kéregben és a kisagyban idegsejtpusztulás, valamint súlyos neuroinflammáció volt megfigyelhető. Ez pontosan megfelelt a gyermekeknél tapasztalt tüneteknek, és erősen hasonlított más neurodegeneratív betegségek mintázatához. A fehérjeprofil elemzése során az Alzheimer-kórban ismert elváltozásokhoz hasonló eltéréseket találtak: számos fehérje mennyisége hasonlóan szabályozatlan volt a GPX4-hiányos egerekben. Ez arra utal, hogy a ferroptotikus stressz nemcsak ritka, korai kezdetű kórképekben, hanem a demencia elterjedtebb típusaiban is szerepet játszhat.  

A kutatók hangsúlyozták, hogy az adatok szerint a ferroptózis nem pusztán kísérőjelenség, hanem aktív hajtóereje lehet az idegsejtpusztulásnak. Míg a demenciakutatás eddig főként az amiloid-béta plakkokra összpontosított, most egyre nagyobb figyelem irányul a sejthártya károsodására, amely a degenerációt elindítja. Az első kísérletek azt is igazolták, hogy a GPX4 hiánya által kiváltott sejthalál sejttenyészetekben és egérmodellekben ferroptózis-gátló vegyületekkel lassítható. Ez ugyan még nem jelent terápiát, de fontos bizonyíték arra, hogy a folyamat célzottan befolyásolható.  

A kutatás hosszú évek nemzetközi együttműködésének eredménye, amelyben genetika, szerkezetbiológia, őssejtkutatás és idegtudomány kapcsolódott össze. Conrad professzor kiemelte, hogy közel tizennégy évbe telt, míg sikerült egy apró, eddig fel nem ismert enzimstruktúrát összekapcsolni egy súlyos emberi betegséggel. A projekt egyben rámutat arra is, hogy miért van szükség hosszú távú alapkutatási finanszírozásra és nemzetközi, multidiszciplináris kutatócsoportokra ahhoz, hogy egyszer valóban feltárhassuk a demencia és más neurodegeneratív betegségek komplex hátterét. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Single enzyme failure found to drive neuron loss in dementia

A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis

Irodalmi hivatkozás:

Svenja M. Lorenz et al, A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.014