Fehérjevédelem a Parkinson-kór ellen

A Molecular Psychiatry folyóiratban január 3-án jelent meg a University of Southern California (USC, Leonard Davis School of Gerontology) kutatóinak cikke, amely szerint az SHLP2 mitokondriális mikrofehérje egyik variánsa jelentős protektív hatást nyújt a Parkinson-kór kialakulása ellen: az ezzel a mutációval rendelkező egyéneknél fele akkora valószínűséggel alakul ki a betegség, mint azoknál, akik nem hordozzák ezt a variánst. A fehérje ezen variánsa viszonylag ritka, és elsősorban az európai származású emberekben fordul elő.

A mitokondriális SNP-eket (ejtsd: sznip-eket; single nucleotide polymorphism) már korábban is összefüggésbe hozták a Parkinson-kór kevésbé gyakori előfordulásával, de a háttérben megbúvó mechanizmusok feltárása máig váratott magára. Az SHLP2-t (small humanine-like peptide 2) először Pinchas Cohen fedezte fel a USC Leonard Davis Schoolban még 2016-ban, és azt is megfigyelte, hogy a sejt mitokondriumaiban termelődik. A Cohen vezette labor korábbi kutatásai megállapították, hogy az SHLP2 összefügg az öregedéssel összefüggő betegségekkel, köztük a rákkal szembeni védelemmel, és hogy a mikrofehérje szintje megváltozik a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél; emelkedik, amikor a szervezet megpróbálja ellensúlyozni a Parkinson-kór patológiás elváltozásait, ám a betegség progressziójával gyakran már nem tud többet termelni belőle.

“Ez a tanulmány egy újabb lépés annak megértése felé, hogy az embereknél miért alakulhat ki a Parkinson-kór, illetve hogyan fejleszthetünk új terápiákat a pusztító betegség ellen” - nyilatkozta Cohen, a tanulmány egyik szerzője. “Továbbá, mivel a legtöbb kutatást a sejtmagban lévő, jól ismert fehérjekódoló gének vonatkozásában végzik, mostani eredményeink hangsúlyozzák a mitokondriumokból származó mikrofehérjék feltárásának jelentőségét az öregedéssel járó betegségek megelőzésének és kezelésének területén.”

A kutatás során a cikk első szerzője, Su-Jeong Kim egy olyan kísérletsorozatot végzett, amely a laboratórium által kifejlesztett innovatív módszert használta. Ennek lényege, hogy big data alapú elemzéssel azonosíthatók egy adott betegségben szerepet játszó fehérjevariánsok. Ebben a munkában a Health & Retirement Study, a Cardiovascular Health Study és a Framingham Heart Study több ezer betegét vizsgálták be az SHLP2 variánsaira.

A mitokondriális DNS-ben található genetikai variánsok összehasonlításával a Parkinson-kórban szenvedő betegek és a kontrollcsoportok vizsgálata során a kutatók találtak egy olyan, az európai populáció 1%-ánál előforduló, erősen védő hatású variánst, amely a Parkinson-kór kialakulásának kockázatát átlagosan 50%-kal csökkentette.

Kimutatták, hogy ez a természetben előforduló variáns az SHLP2 aminosav-szekvenciájának és fehérjeszerkezetének megváltozását eredményezi. A mutáció egy SNP (ejtsd: sznip, single nucleotide polymorphism) azaz a fehérje genetikai kódjában egyetlen betű változik csak meg, a 4. helyen álló lizint így egy arginin helyettesíti a képződő fehérjében. Ez lényegében egy “gain-of-function” variáns, amely egyrészt az SHLP2 magasabb szintű expressziójával jár együtt, és stabilabbá is teszi a mikrofehérjét. Az eredmények szerint az SHLP2 variáns a gyakrabban előforduló típushoz képest nagy stabilitással rendelkezik, és fokozott védelmet nyújt a mitokondriális diszfunkcióval szemben. A kutatócsoport célzott tömegspektrometriás módszerekkel tudta azonosítani az apró peptid jelenlétét az idegsejtekben, és megállapította, hogy az SHLP2 specifikusan kötődik a mitokondriumokban lévő mitokondriális komplex 1 nevű enzimhez. Ez az enzim létfontosságú az élethez, és működésének csökkenését nemcsak a Parkinson-kórral, hanem a stroke-kal és a szívinfarktussal is összefüggésbe hozták. Az SHLP2 variáns megnövekedett stabilitása azt jelenti, hogy a mikrofehérje stabilabban kötődik a mitokondriális komplex 1 enzimhez, megakadályozza az enzim aktivitásának csökkenését, és így mérsékelni képes a mitokondriális diszfunkciót. Az SHLP2 variáns formájának előnyeit mind az emberi szövetmintákon végzett in vitro kísérletekben, mind Parkinson-kóros egérmodellben megfigyelték.

“Adataink rávilágítanak egy bizonyos génváltozat biológiai hatásaira és azokra a lehetséges molekuláris mechanizmusokra, amelyek révén ez a mutáció csökkentheti a Parkinson-kór kockázatát” - nyilatkozta Kim. “Ezek az eredmények irányt mutathatnak új, hatásos terápiák kifejlesztéséhez, valamint alátámasztják a mitokondriális mikrofehérjék mutációinak élettani jelentőségét.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Newly discovered genetic mutation protects against Parkinson's disease and offers hope for new therapies

A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease

Irodalmi hivatkozás:

Su-Jeong Kim et al, A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson's disease, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-023-02344-0.