Új gyógyszercélpont a neurodegeneratív betegségekben

A Nature Chemical Biology folyóiratban február 12-én jelent meg az Ecole Polytechnique Federale de Lausanne kutatóinak cikke, amelyben a neurodegeneratív betegségekben képződő rendellenes fehérjék kialakulásának egy fontos lépését írták le, ami új terápiás módszerek kifejlesztéséhez vezethet például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében.

Neurodegeneratív betegségek egyes becslések szerint évente több, mint 50 millió embernél alakulnak ki, és közös jellemzőjük, hogy az agyban rendellenes térszerkezetű fehérjék halmozódnak fel, amelyek a sejtek normális működését megzavaró aggregátumokat alkotnak - ilyen például Alzheimer-kórban az amiloid-béta vagy Parkinson-kórban az alfa-szinuklein.

A mostani vizsgálatban a Hilal Lashuel (EPFL) és Matthew R. Pratt (USC) által vezetett kutatócsoport az alfa-szinuklein fehérje képződésének lépéseit vizsgálta, és jelentős előrelépést ért el annak megértésében, hogy a transzláció utáni módosítások (PTM) - a fehérjék összetételében és szerkezetében a sejtben történő szintézisük után bekövetkező változások - hogyan befolyásolhatják a patogén fibrillumok kialakulását és ez milyen hatással van patogenitásuk mértékére. A kutatók egy speciális módosítást vettek górcső alá igen részletesen: az “O-hoz kapcsolt β-N-acetilglükóz-amin” vagy röviden O-GlcNAc lépést.

Az O-GlcNAc egy olyan módosítás, amely egyetlen cukormolekulát ad hozzá a fehérje egyes specifikus szerin vagy treonin aminosavaihoz, ezáltal megváltoztatva annak működését és tulajdonságait. Ezt a lépést már korábban is számos biológiai folyamattal, többek között a fehérjeaggregációval és a neurodegenerációval hozták összefüggésbe. Ez a módosítás, különösen az alfa-szinuklein esetében, bizonyítottan lassítja az amiloid-aggregációt és potenciálisan védi az idegsejteket.

Pratt és Lashuel kutatócsoportjának korábbi tanulmányai azt sugallták, hogy az O-GlcNAc-módosítás aktivitásának fokozása terápiás potenciállal bírhat a neurodegeneratív betegségek korai szakaszában, megváltoztatva a fehérjeaggregátumok tulajdonságait, például megakadályozva azok elszaporodását és terjedését az agyban, potenciálisan lassítva ezzel a betegség progresszióját.

Erre a hipotézisre építve a csoport Virginia Lee (Pennsylvania Egyetem) kutatócsoportjával együttműködve innovatív módszereket alkalmazott módosított alfa-szinuklein fibrillumok előállítására. Sejt- és állatmodellek segítségével tanulmányozták, hogy az O-GlcNAc hogyan befolyásolja az alfa-szinuklein patogén tulajdonságait, többek között krio-elektronmikroszkópos módszerrel monitorozva a módosított firbrillumok működését.

A vizsgálat kimutatta, hogy az O-GlcNAc módosítás fokozása következtében eltérő szerkezeti és biokémiai jellemzőkkel rendelkező fibrillumok jöttek létre, amelyek drámaian csökkentett aggregációs potenciállal rendelkeznek az idegsejtekben és a Parkinson-kór in vivo állatmodelljeiben. Érdekes módon az ilyen fibrillumok in vitro képesek aggregációt indítani, de neuronokban vagy élő egerekben nem.

A tanulmány fő megállapítása, hogy az olyan módosítások, mint az O-GlcNAc, szerepet játszhatnak az alfa-szinuklein patogenitásának modulálásában, ami új utakat nyit a kutatás és új terápiás célpontokat a lehetséges kezelések előtt. Például az O-GlcNAc-módosítási folyamat célzott kezelése olyan terápiákhoz vezethet, amelyek megváltoztatják a Parkinson-kór progresszióját azáltal, hogy befolyásolják a patogén alfa-szinuklein fehérjék aggregációs vagy különböző agyi régiókba történő terjedési képességét. Különösen ígéretes az a lehetőség, hogy ennek a folyamatnak a célzott intervenciója a neurodegeneratív betegségek korai és késői szakaszában egyaránt alkalmazhatónak tűnik.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Protein modifications found to be key influencers in neurodegenerative diseases

O-GlcNAc forces an α-synuclein amyloid strain with notably diminished seeding and pathology

Irodalmi hivatkozás:

Aaron T. Balana et al, O-GlcNAc forces an α-synuclein amyloid strain with notably diminished seeding and pathology, Nature Chemical Biology (2024). DOI: 10.1038/s41589-024-01551-2