Hosszú nem kódoló RNS-ek az Alzheimer-kór terápiájában

A St. Louis székhelyű Washington University School of Medicine kutatóinak új közleménye szeptember 21-én jelent meg a Molecular Psychiatry hasábjain, és egy új megközelítést ismertet a tau-patológiás eltéréseket mutató betegségek, például az Alzheimer-kór kezelésében. Normális körülmények között a tau fehérje az agy infrastruktúrájának szerves részét képezi, fontos az idegsejtek megfelelő stabilizálásához. Egyes esetekben azonban a tau fehérjék csomókba állnak össze, ami toxikus hatású: az agyszövetet károsító olyan patológiás elváltozások jelennek meg, amelyek a tanulás, a memória és a mozgás problémáival is asszociálhatók. Az Alzheimer-kór a leggyakoribb, legismertebb ilyen betegség, de ebbe a csoportba tartozik még a Parkinson-kór, a krónikus traumatikus enkefalopátia (CTE) és számos ritkább, genetikai eredetű betegség is.

A mostani cikkben a kutatók arról számoltak be, hogy sikerült egy kulcsfontosságú, közös biokémiai folyamatot azonosítaniuk a tau-kötegek kialakulásában, melynek blokkolásával meggátolható az agykárosodáshoz vezető kaszkádszerű eseménysorozat. A tanulmány első szerzője, Reshma Bhagat posztdoktori kutató azzal az ötlettel állt elő, hogy vizsgálják meg a hosszú nem kódoló RNS-ek (lncRNS-ek) néven ismert RNS-molekulák egy csoportját, amelyek azért különlegesek, mert nem kódolnak polipeptidlánc szekvenciákat. Ide tartozik, hogy korábban az RNS-eket nem is tekintették a biológiai folyamatok aktív elemének, ezért a legtöbb kutatás során egyáltalán nem foglalkoztak velük. Csak az elmúlt évtizedben ismerték fel a tudósok, hogy ezek az RNS-molekulák kritikus szerepet játszhatnak egyes betegségekben. Bhagat azért kezdett érdeklődni az lncRNS-ek iránt, mert részt vesznek a különböző sejtfolyamatok szabályozásában, és rákos megbetegedésekben is szerepet játszanak.

A vizsgálatban az lncRNS-ek szerepének vizsgálatához a kutatók három genetikai eredetű tau-patológiás megbetegedésben (Alzheimer-kór, frontotemporális demencia, progresszív szupranukleáris parézis [PSP]) szenvedő ember bőrsejtjeivel kezdtek el foglalkozni: ezen sejtek mindegyike más-más mutációt hordozott a tau génben. Molekuláris technikák segítségével a kutatók a bőrsejteket olyan agyi neuronokká alakították át, amelyek mindhárom mutációt hordozták. A CRISPR nevű molekuláris technikával korrigálták a mutációkat néhány bőrsejtben, mielőtt neuronokká alakították volna őket. Ily módon emberi agysejteket tudtak előállítani tau-mutációkkal és azok nélkül, majd ezeket össze tudták hasonlítani egymással. E sejtek segítségével a kutatók 15 olyan lncRNS-t azonosítottak, amelyek szintje szignifikánsan megnövekedett vagy éppen lecsökkent a tau-mutációkkal rendelkező agysejtekben a kontrollokhoz képest. Találtak egy olyan lncRNS-t, amely különösen nagy eltérést mutatott a kontrollhoz képest: az SNHG8-at, amely nemcsak a három tau-mutációval rendelkező emberi agysejtben volt alacsony, hanem minden olyan tau-mutációval rendelkező egér és emberi agyszövetmintában is, akik a három különböző tau-patológiás megbetegedés valamelyikében haltak meg. Más szóval, az SNHG8 szintje ezekben a betegségekben mutációtól függetlenül erősen lecsökkent - mindezek a jelek pedig egy közös kóros folyamatban betöltött szerepére utaltak.

További vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az alacsony SNHG8-szintű neuronokban magas volt a stresszgranulumok szintje: ezek olyan RNS-fehérje komplexek, amelyek azért alakulnak ki, hogy segítsenek a sejteknek túlélni a stresszhelyzeteket, például a túlzott hőséget vagy az alacsony oxigénszintet, és a veszély elmúltával felbomlanak. A stresszgranulumok tau-ban gazdagok, és pont ebben rejlik a veszély. Ha túl sok stresszgranulum képződik, vagy ha mutálódott taut tartalmaznak, amely különösen hajlamos a csomósodásra, a stresszgranulumok beindíthatják az aggregációs folyamatot.

Bhagat és csapata ezt követően visszatért a tau-mutációval rendelkező emberi neuronokhoz, amelyeket a betegek bőrsejtjeiből fejlesztettek ki. Ezek a sejtek tartósan alacsony SNHG8-szintet és magas stresszgranulátum-szintet mutattak. A kutatók viszont a hiányzó SNHG8 pótlásával le tudták csökkenteni a stresszgranulumok szintjét az ilyen sejtekben.

“Ezzel bebizonyosodott, hogy az lncRNS-ek képesek befolyásolni a stresszgranulumok képződését, egyben arra is rámutattunk, hogy ez az útvonal valóban megcélozható a tau-patológiákat mutató betegségek kezelésében."

Bhagat és munkatársai most olyan vegyületek azonosításán dolgoznak, amelyek képesek az SNHG8 szintjét növelni, majd állati modellszervezetekben fogják megvizsgálják ezek hatását a tau aggregációra.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers identify key steps to toxic protein accumulation in Alzheimer's and other diseases

Long non-coding RNA SNHG8 drives stress granule formation in tauopathies

Irodalmi hivatkozás:

Reshma Bhagat et al, Long non-coding RNA SNHG8 drives stress granule formation in tauopathies, Molecular Psychiatry (2023). DOI: 10.1038/s41380-023-02237-2