Új hatásmechanizmusú védekezés az Alzheimer-kór kialakulása ellen

A Cell Reports folyóiratban október 19-én jelent meg a Gladstone Institutes kutatóinak cikke, amelyben az Alzheimer-kór kialakulásában fontos szerepet játszó APOE4 (apolipoprotein 4) neurodegeneratív hatásmechanizmusát tárták fel, illetve két kismolekulás szerrel képesek voltak megakadályozni idegsejtekre kifejtett káros hatását.

Az APOE4 az APOE gén három változatának egyike. Az APOE4 gén egy példányával rendelkező emberek (több populációban ez akár a 25%-ot is elérheti) 3,5-szer nagyobb valószínűséggel betegszenek meg Alzheimer-kórban, mint azok, akik a gyakoribb APOE3 változattal rendelkeznek. Az APOE4 gén két példányával rendelkező embereknél (a globális népesség mintegy 3%-a) viszont a betegség kialakulásának kockázata már 12-szeres az APOE3 változatot hordozó populációhoz képest. A mostani vizsgálatban a Dr. Yadong Huang által vezetett kutatócsoport azt a kérdést tette fel, hogy az APOE4 variánst hordozó neuronok termelnek-e olyan szignálmolekulákat, amelyek neurodegeneratív hatást fejtenek ki az agyban.

Nem kellett sokat keresniük: viszonylag gyorsan rátaláltak a HMGB1 (high-mobility group box 1) immunmolekulára, amelynek mennyisége az APOE4 változatot hordozó idegsejtekben és környékükön sokkal magasabb volt, mint az APOE3 változattal rendelkező mintákban. A kutatóknak azért is volt könnyű dolguk a “bűnös” szignálmolekula azonosításában, mert “visszaeső bűnözőről” van szó, ugyanis korábban több rákos megbetegedés és fertőzés esetén is sikerült már kimutatni, hogy a HMGB1 szignálmolekula jelenléte erős gyulladásos válaszokat vált ki.

Ezt követően a kutatók azt kezdték el vizsgálni egér modellszervezetekben, hogy sejtszinten hol képződik és hová migrál a molekula, valamint egész pontosan milyen hatást fejt ki a neuronokban vagy azok közelében. Rendkívül feltűnő mintázatot figyeltek meg: amikor az APOE4 neuronok stressznek voltak kitéve, a HMGB1 a sejtmagból a sejtek citoplazmájába vándorolt, majd a sejten kívüli térbe transzlokálódott, míg az APOE3 neuronokban a HMGB1 még stressz esetén is a sejtmagban maradt. A kutatók azt is megfigyelték, hogy a sejtközötti térbe migráló HMGB1 a mikrogliában gyulladást okoz, és ez indítja be azt a folyamatot, amely később az Alzheimer-kórral asszociálható patológiás elváltozásokat okozza (tau-kötegek, amiloid-béta lerakódások megjelenése stb.)

Logikusan adódott hát az a feltételezés, hogy mi történne akkor, ha (1) szelektíven eltávolítanánk az APOE4-et a neuronokból, vagy (2) sikerülne megakadályozni a HMGB1 sejtmagból történő kiszabadulását - és ehhez a kutatóknak két kismolekulás eszközük is volt: az etil-piruvát (EP; ethyl-pyruvate) és a glicirrizinsav (GA; glycyrrhizic acid). Az (1) hipotézis tesztelése érdekében a kutatók kiütötték az APOE4-et expresszáló gént, és a HMGB1 mennyisége azonnal lecsökkent, ami igazolta az összefüggést az APOE4 jelenléte és a szignálmolekula termelődése között. Ezt követően a kutatók a két hatóanyagot kombinációban alkalmazták annak érdekében, hogy blokkolják a HMGB1 transzlokációját. Az eredmények nagyon biztatóak: a mikrogliában észlelhető gyulladás mértéke erőteljesen csökkent.

“Eléggé meglepett minket, hogy ennek a biokémiai útvonalnak a blokkolása ilyen erős védelmet eredményez az APOE4 által kiváltott neurodegenerációval szemben” - nyilatkozta Dr. Huang. “Ez a felfedezés segít megválaszolni a neurológia területén régóta fennálló kérdéseket az APOE4 által kiváltott neuroinflammáció Alzheimer-kórban betöltött szerepéről, és a betegség kezelésének új módjai felé is utat mutat. Mostani eredményeink nagyon egyértelműek: ha blokkoljuk a HMGB1 kilépését az idegsejtekből, akkor megvédjük az egereket az Alzheimer-kór patológiájának számos különböző aspektusától.”

Az APOE4-nek más hatásai is vannak a neuronokra, de a mostani eredmények alapján a kutatók feltételezik, hogy a mikroglia aktiválása nélkül ezek a hatások nem lesznek elegendően erősek ahhoz, hogy hozzájáruljanak a neurodegeneráció kialakulásához. Huang és kutatócsoportja ezért úgy véli, hogy a HMGB1-et célzó gyógyszerek eredményesen használhatók lehetnek az APOE4-asszociált Alzheimer-kór megelőzésére vagy kezelésére.

“Ezeknél a kismolekulás hatóanyagoknál az a szerencsénk, hogy más betegségek kezelésében klinikai vizsgálatokban már tesztelték őket, így jó eséllyel igen gyorsan bekerülhetnek az Alzheimer-kórral kapcsolatos humán klinikai vizsgálatokba is” - fejtette ki Huang. “De azért mi tovább folytatjuk a kutatást, és más módszereket is megvizsgálunk, beleértve új hatóanyagok alkalmazását is, amelyek a HMGB1 neuronokból való felszabadulását és a mikrogliára gyakorolt romboló hatását megakadályozhatják.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Study on largest genetic risk factor for Alzheimer's points toward new drug target

APOE4-promoted gliosis and degeneration in tauopathy are ameliorated by pharmacological inhibition of HMGB1 release

Irodalmi hivatkozás:

Nicole Koutsodendris et al, APOE4-promoted gliosis and degeneration in tauopathy are ameliorated by pharmacological inhibition of HMGB1 release, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113252