Dr. Matos Lajos cikkei

A 2003-ban indított ACTIVE-A tanulmányban pitvari fibrilláció miatt kezelt betegeken vizsgálták, hogy acetil-szalicilsav és clopidogrel egyidejű adása alkalmas-e az agyi katasztrófa és más vaszkuláris események gyakoriságának csökkentésére azokban az esetekben, amikor az orvos vagy a beteg K-vitamin-antagonista adását/szedését kerülni akarja. Bebizonyosodott, hogy pitvari fibrillációban a clopidogrel–acetil-szalicilsav kezelés szignifikánsan csökkenti a jelentős vaszkuláris események (elsősorban a szélütés) gyakoriságát, bár a jelentős vérzéses események gyakoriságát is növeli.

A koszorúér-revaszkularizáció utáni clopidogrel- kezelés időtartamával foglalkozó újabb tanulmány adatai jó egyezést mutatnak a korábbi vizsgálat (CREDO) során találtakkal. A gyógyszert kibocsátó stent beültetése után mind a halál, mind az infarktus kockázata lényegesen kisebbnek bizonyult clopidogrel adása mellett.

Kedvezően reagálnak-e a sztatinterápiára a nem nagy Framingham-kockázatú, de már megfelelő vizsgálati technikával igazolhatóan enyhe-közepes mértékű érelmeszesedéssel élő idős emberek? A METEOR eredményei szerint igen: napi 40 mg rosuvastatin két év alatt szignifikánsan lassítja az atherosclerosis előrehaladását a carotis artéria érrendszerben.

Megelőzi-e, vagy legalább késlelteti-e az ACE-gátló-kezelés a magas-normális vérnyomásúak valódi hypertoniájának kialakulását? Elegendő-e a fokozott kockázat kimutatásához az orvosi rendelőben többször elvégzett mérés? A magas-normális vérnyomásúak gyógyszeres kezelése valóban kedvezően befolyásolja a kockázati tényezőket és a klinikai következményeket? A PHARAO azt is megerősítette: kiemelt figyelmet érdemel az általában panaszmentes felnőtt népességnek az a két csoportja, amelyik diagnosztikai gondot jelenthet: a fehérköpeny-hypertoniásoké és a leplezett (masked) magas vérnyomással élőké.

Hypertoniában a tenzió csökkenésének nagysága kétségtelenül a kardiovaszkuláris rizikó mérséklődésével párhuzamosan halad, de az ACCOMPLISH vizsgálat egyértelműen bizonyítja: az sem mindegy, mivel érjük el a vérnyomáscsökkentő hatást. Kísérletes adatok korábban is jelezték, hogy az ACE-gátlók és a
kalciumantagonisták vazoprotektív gyógyszerek, hypercholesterinaemiában fékezték az érelmeszesedés folyamatát, fokozták az endothel-dependens vazodilatációt.
Az ACCOMPLISH tanulmány bizonyította, hogy az amlodipin–benazepril kombináció statisztikailag is szignifikánsan hatékonyabb a nagy kardiovaszkuláris kockázatú hypertoniásokban a primer végpontok megelőzésében, mint a vérnyomást egyébként ugyancsak megfelelően csökkentő HCTZ és benazepril együttes adása. Ez egyértelműen azt jelzi, hogy a
kalciumantagonista–ACE-gátló klinikai előnye a vérnyomáscsökkentő hatáson túl, más hatásmódon
keresztül is érvényesül.

d

A rendelkezésünkre álló adatok alapján a PREPAIR a clopidogrel telítô adagjaival kapcsolatos legnagyobb tanulmány, és vitathatatlanul az első abban is, hogy intervenció előtt a kettős telítő adagolást javasolja az optimális antiaggregációs hatás eléréséhez. Korábban már volt vizsgálat, melyben PCI előtt telítő adagként 900 mg clopidogrelt adtak, ez azonban nem eredményezetta 600 mg-os dózisnál értékelhetően jobb thrombocyta-aggregáció-gátlást.

Különleges szívkatétert próbáltak ki figyelemre méltó eredménnyel a vizsgálat munkatársai. Eredményeik igazolták, hogy a trombózist okozó – amint a hisztopatológiai vizsgálat megerősítette, elsősorban vérlemezkékből álló – anyag az infarktusos betegek többségének koszorúeréből manuálisan kiszívható. A stentelés előtti katéteres szívás javítja a szívizom perfúzióját, az eredményesebb vérátáramlást az érintett szívizom színváltozása és az EKGeltérések megszűnése is jelzi.

A telmisartant és a ramiprilt összehasonlító ONTARGET tanulmány kiválóan megfelel a „non-inferioritás” bizonyításban fontos feltételeknek, vagyis hogy a két beavatkozás megfelelően hasonló betegcsoporton történjék, a kezelés is jól egyezzen, a megfigyelési idő alatt kieső vizsgálati személyek száma minimális legyen, a vizsgálati végpontok olyanok, hogy azokat a beavatkozások jól összehasonlíthatóan képesek befolyásolni, és a statisztikai módszerek érzékenysége, ereje is megfelelő. Az eredményekből kiderült: a telmisartan a ramipril teljes értékű terápiás alternatívája.

  Vajon elérhetjük a korai strukturális károsodások kialakulásának gátlását vagy regreszszióját, ha fiatal hypertoniások kezelésével igyekszünk fékezni a kórélettani eseményeket? Mikor kell a magas vérnyomás kezelését elkezdeni és hogyan mérhetjük fiatal betegeknél a gyógyszer valódi hatásosságát? Kiaknázható lehetőséget jelent, hogy a korszerű, nem invazív eljárások ma már jelezni tudják, amikor egészségesnek tűnő embereknél megjelennek a kóros kardiovaszkuláris változások. A cél annak tisztázása, hogy alkalmasak-e a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszert gátló készítmények a strukturális eltérések megelőzésére a betegség egészen korai szakában. Ez a cél és a lehetőség indította útjára a DETECTIV vizsgálatot.
  Rudolf Virchow 1856-ban írta le azt a krónikus gyulladást, ami az atherosclerosis alapvető folyamata. Az általa „endarteritis deformans” névre keresztelt – és meghökkentő pontossággal vázolt – folyamat során valamilyen irritatív behatás elindítja az intima reakcióját, ami a kötőszöveti sejtek közreműködésével „reaktív fibrózis”-hoz vezet. Ma számos amerikai szerző – legtöbbször Virchow professzor idézése nélkül – részletezi ugyanezt a jelenséget, azzal a terminológiával, hogy az érelmeszesedés „gyulladásos-fibroproliferatív válasz az endotheliumot és az érfal simaizomsejtjeit érő különböző inzultusokra".

   Előzmények
   Az egészségügy is globalizálódik: léteznek genetikai különbségek a világ különböző területei között, de mind jobban látható, hogy a hasonló gazdasági-társadalmi változások ugyanazon betegségek mind gyakoribb megjelenését váltják ki.

  Előzmények
  Az agyi katasztrófák Európa országaiban a halálozási statisztikák harmadik helyén állnak. Mortalitásuk Magyarországon az utóbbi évtizedekben – a mind hatásosabb kezelési módszerek eredményeként – csökkent, de a szélütés továbbra is igen gyakori: becslések szerint évente 40–50 ezer beteg kerül kórházba szélütés miatt. Az akut agyi történések hatásosan megelőzhetők, ám mégis gyakori szövődményük a vénás thromboembolia. Nemzetközi statisztikák szerint, megelőző beavatkozások nélkül a szélütés miatt hemiplegiás betegek 75%-ánál következik be mélyvénás thrombosis, és mintegy 20%-uknál fordul elő tüdőembolia, ami egy-két százalékuk esetében halálhoz vezet.
  A szélütés szövődményeinek megelőzésére nem frakcionált heparint vagy kis molekulatömegű heparint adnak, de annak eldöntésére, hogy a klinikus melyik készítményt válassza, eddig megfelelően kontrollált, sok beteg adatait összegző tanulmány nem állt rendelkezésre. A PREVAIL vizsgálat ezzel a fontos témával foglalkozott.

  Előzmények

   A cukorbetegség prevalenciája gyorsan növekszik. A különböző országok statisztikai adatait nem könnyű összemérni, de hihető adatnak látszik, hogy 1994-ben kb. 110 millió diabeteses beteg élt a Földön és 2010-re ez a szám 239 millió lesz, tehát több mint a duplája.1 A másik, világméretű egészségügyi gond a hypertonia. Amikor a The Lancet nemrég megjelent szerkesztőségi közleményében azt írták le, hogy az artériás hipertenzió „fékezhetetlen és legyőzi a világot”,2 az nem szépirodalmi hiperbola, hanem tárgyszerű tudományos megfogalmazás: becslés szerint 2025-ben másfél milliárd embernek lesz magas a vérnyomása. Ráadásul a szakértők azt is hangsúlyozzák, hogy még a tájékozottnak vélt emberek – például a korábbi amerikai elnök, Bill Clinton – is úgy gondolják, hogy ha sikerült a tenziót csökkenteni, akkor a kezelés abbahagyható.
    Nem meglepő, hogy a metabolikus szindróma, aminek a cukoranyagcsere zavara és a magas vérnyomás alapvető eleme, ugyancsak mind gyakrabban észlelhető: egy új finn vizsgálat tanúsága szerint a 24 éves korcsoportban 1986 és 2001 között a tünetcsoport prevalenciája hét-nyolcszorosára növekedett.3 Tekintve, hogy vizsgálatok sora igazolta: a cukorbetegek között gyakoribb a hypertonia, mint az azonos életkorú nem diabetesesek körében, illetve cukorbetegségben a súlyos kardiovaszkuláris szövődmények bekövetkezte elsősorban a hypertonia megjelenésétől függ, nyilvánvaló, hogy a két jelentős kockázati tényező prevalenciájának növekedése maga után vonja a szív- és érrendszeri betegségek mind gyakoribb kialakulását.

Előzmények

  A 2-es típusú diabetes gyakran társul más kardiovaszkuláris és anyagcsere-kockázati tényezőkkel: hasi elhízással, alacsony HDL-koleszterin- szinttel, magas triglicerid-koncentrációval, emelkedett vérnyomással. Megfordítva: a túlsúly vagy a kövérség – kiváltképp az abdominális obesitas, nevezzük röviden abdominobesitasnak (AO) – fokozza a 2-es típusú cukorbetegség és az ischaemiás szívbetegség kockázatát. Arra is van adat, hogy a diabetesben szenvedőknek az AO csökkentése nagyobb feladatot jelent, mint az egészséges szénhidrát-anyagcseréjűeknek. Amikor egy testtömegcsökkentő programban a súlytöbblettel küzdő házaspárok együtt igyekeztek lefogyni, a diabetesben is szenvedő feleség vagy férj súlycsökkenése szignifikánsan (p<0,01) szerényebbnek bizonyult, mint hasonló korú és súlytöbbletű, de nem cukorbeteg házastársáé.
 Az endocannabinoid rendszer alapvető szerepet játszik a szervezet energia-homeosztázisában, cukor- és lipidanyagcseréjének szabályozásában. Egy korábbi, multicentrikus tanulmányban2 az 1-es típusú cannabinoid receptort (CB1) szelektíven gátló rimonabant a túlsúlyos vagy elhízott, nem diabeteses betegek körében csökkentette a testsúlyt és a haskörfogatot. Indokolttá vált tehát, hogy megfelelően ellenőrzött körülmények között megvizsgálják a rimonabant súlycsökkentő és anyagcserét javító hatását az elhízott cukorbetegek körében is.

Előzmények A bal pitvari kábulat, a „stunning”, a bal pitvar és a bal fülcse mechanikai tevékenységének átmeneti romlása a pitvarfibrilláció (PF) sikeres megszüntetése után. Ez a kardioverzió minden formája után megjelenő funkciózavar akár hetekig is tarthat. Jelentőségét az adja, hogy – noha a kardioverzió után a sinus-ritmus helyreállt – fokozott trombusképződéssel jár és növeli az embóliás események veszélyét. A kábult bal pitvar működésének gyógyszeres javítása ezért igen fontos, mert csökkentheti a sinus-ritmus helyreállítása utáni tromboembóliás szövődmények kockázatát.
Eddig ezt többféle hatásmechanizmusú készítménnyel igyekeztek elérni: próbálkoztak III. csoportba tartozó antiaritmikummal (dofetilid) vagy pozitív inotrop hatású szerrel (kis adagú isoproterenol infúzió), azonban a „stunning” megelőzésére egyik eljárás sem került be a klinikai gyakorlatba.
Az utóbbi időben több adat látott napvilágot arról, hogy a pitvarfibrilláció bekövetkezésében is fontos szerepe van a renin–angiotenzin– aldoszteron rendszernek (RAAS), mert a ritmuszavar közben a pitvarok elektromos és szerkezeti átalakulása egyaránt bekövetkezik. Az angiotenzin II receptor blokkoló (ARB) szerek ezeket a változásokat mérséklik, ezért föltételezhető volt, hogy ARB-kezeléssel a pitvari „stunning” folyamata is fékezhető.

Előzmények A TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) vizsgálatsorozat 1984-ben kezdődött, a legkorábbi közlemény 1985-ben jelent meg. Az első tíz vizsgálatról 1998-ban közöltek összesített beszámolót, de az egyedülálló sorozat ezután is folytatódott, egyetlen kivétellel. TIMI 13. vizsgálatot ugyanis nem terveztek és nem is végeztek. Nem babonából, hanem – a Carolyn H. McCabe-től, a munkacsoport egyik tagjától kapott információ szerint – azért, mert élénken emlékeztek az Apolló 13. űrprogram majdnem katasztrófával végződő eseményeire.
A CLARITY-TIMI 28 vizsgálat igazolta, hogy acetil-szalicilsav alapkezelés mellett, sikeres fibrinolízis után adott clopidogrel ST-elevációval járó infarktusban (STEMI) szignifikánsan csökkenti a reokklúzió és az ischaemiás események kockázatát, anélkül, hogy a vérzéses szövődmények veszélye nőtt volna (lásd Orvostovábbképző Szemle 2006., 7–8. szám). Többféle magyarázata lehetne annak, hogy a clopidogrel a fibrinolízist követően növeli a koszorúér-átáramlást és javítja a klinikai lefolyást is. Az egyik lehetőség az, hogy a clopidogrel a glikoprotein IIb/IIIa-gátlókhoz hasonlóan fokozza a korai fibrinolízist és ezzel növeli a korai reperfúziót. A másik mechanizmus pedig az lehetne, hogy a szer a korai fibrinolízist nem fokozza, hanem azokban a coronariákban, melyekben a fibrinolitikum hatására az áramlás részlegesen vagy teljesen helyreállt, fenntartja az erek átjárhatóságát.

A gyulladás jelenlétére utaló C-reaktív protein nagy érzékenységu meghatározása (hsCRP) az utóbbi években több tanulmányban szerepel, ma ez az egyik legtöbbet vizsgált kockázatjelző. A tanulmány során a valsartan hatására a hsCRP-szint szignifikáns csökkenése következett be 2-es stádiumú hypertoniás betegeknél.

Előzmények
A kockázati tényezők (risk factors) etiológiai összefüggésben állnak a szív- és érrendszeri betegségekkel – ha közülük többnek a hatása együttesen érvényesül (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, 2-es típusú cukorbetegség, hasra hízás), az ischaemiás szívbetegség kockázata halmozottan növekszik. A klinikusok az utóbbi időben mind nagyobb érdeklődéssel fordulnak a kockázatjelzők (risk markers) felé. Ezek a betegséggel nem közvetlen oki összefüggésben állnak, de valamilyen módon jelzik az alapbetegség megjelenését, előrehaladását és kedvező irányú változásukkal az állapot javulását.

A CLARITY-TIMI a 28. tanulmány a rendkívül sikeres terápiás vizsgálatsorozat, a Thrombolysis In Myocardial Infarction immár 40 darabból álló, és tovább folytatódó sorában. Ez esetben arra voltak kíváncsiak a vizsgálók, hogy csökken-e a restenosis és a szövődmények gyakorisága, ha az alapterápiaként adott aszpirin mellé clopidogrelt is kap a beteg.

Előzmények
A trombolízis évtizedekkel ezelőtt megjelent az ST-elevációval járó heveny szív-infarctus (STEMI) ellátásának lehetőségei között, de hatékonyságát behatárolta az, hogy sok beteg esetében nem lehetett megfelelő reperfúziót elérni és az infarctust okozó koszorúér gyakran elzáródott. Reperfúziós elégtelenség a trombolízissel kezelt betegek mintegy ötödénél fordult elő, ami megkétszerezte a mortalitást. A coronaria újbóli elzáródása az infarctusos betegek további 5–8%-ában következett be, ami ugyancsak fokozta a mortalitást.
Az artériás trombusokban sok a vérlemezke. Ez az alvadék a fibrinolitikus szerek hatásával szemben viszonylag ellenálló, illetve a kezdeti reperfúzió után hajlamos az újbóli elzáródásra.

Sorozatunk előző cikke a RIO (Rimonabant In Obesity) program fölépítését, a vizsgálatba sorolás feltételeit ismertette. 

Milyen arányban fejlődik ki 140/90 Hgmm-t elérő vagy meghaladó vérnyomás a prehipertenzív kategóriába tartozó felnőtteknél? 

A rimonabant az első olyan gyógyszer, ami szelektív gátlója az endokannabinoid rendszer CB1 receptorainak, amelyek mind a központi idegrendszerben, mind a periférián, kiváltképp a viszcerális zsírszövetben találhatók. 

Van-e klinikai előnye az LDL-koleszterinszintet a szokásos sztatinterápiával elérhetőnél nagyobb mértékben csökkentő stratégiának a koszorúér-betegségben szenvedő betegek kezelése során? 

A ma már betegek millióinak PCI-kezelésével megszerzett, hatalmas tapasztalat és a folyamatosan tökéletesedő technika mérhetően javította a stent-beültetés eredményeit, de stenten belül bekövetkező restenosis gyakorisága és következményei még mindig nem elhanyagolhatók.

Lassan már csak az orvostörténészek emlékeznek arra, hogy évtizedekkel ezelőtt szívelégtelenségben hibának minősült a béta-blokkolók adása. 

A COMMIT közel 46 000 beteg részvételével, egyetlen ország 1250, specializált vagy általános gyógyintézetében, a mindennapi klinikai gyakorlat körülményei között folyt. Az aktív kezelési ágba soroltak a hagyományos aszpirinkezelés mellé clopidogrelt is kaptak. Mindkét értékelt végpont kedvező eredményt mutatott, olyannyira, hogy az eredményeket közlő szakfolyóirat a címlapján is kiemelte a tanulmány fő üzenetét.

Előzmények

Évente mintegy tízmillió ember kap szívinfarctust a világon, a kardiovaszkuláris események gyakorisága pedig sok fejlődő országban folyamatosan növekszik. Az akut coronaria- szindróma kezelése ugyan alaposan megváltozott az utóbbi évtizedben, ennek ellenére a korai mortalitás és morbiditás kockázata még mindig jelentős, kiváltképp ott, ahol a sürgősségi kardiológiai ellátás feltételei továbbra is korlátozottak. Így amennyiben a heveny infarctus kezelésének eszköztára könnyen elérhető, egyszerű és nem drága beavatkozással gazdagodna, a betegek életkilátásai még mérsékelt hatékonyság esetén is jelentősen javulnának.

Mind gyakrabban vetődik föl a kérdés: monoterápiával vagy kombinációval indítsuk a hypertonia kezelését? A forgalomban lévő fix kombinációk már az első vonalban is használatosak, ráadásul a betegnek ugyanazt a kényelmet kínálják, mint a monoterápia – egyetlen tabletta napi egyszeri bevételét. Vajon hatékonyságuk és a tolerálhatóságuk is hasonló a monoterápiáéhoz?

Előzmények
Az utóbbi néhány évben megváltozott a hypertonia kezelésének technikája. Korábban a kezelési elv általában az volt, hogy a kezelést monoterápia formájában, valamelyik elsőként választható szer kis adagjával kezdjük, és a dózist fokozatosan titráljuk fölfelé, majd szükség szerint teszünk hozzá az első vérnyomáscsökkentőhöz egy másodikat. A terápiás terv ma lényegesen erélyesebb és célratörőbb. Számos nagy volumenű vizsgálat bizonyította, hogy a jelenleg javasolt célértékek eléréséhez a hypertoniások többségének legalább két, de nem ritkán három-négy különböző vérnyomáscsökkentő kombinált szedésére van szüksége.

Az ASCOT tanulmány hypertonia ága az eddigi, legnagyobb európai vizsgálat volt magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegek körében. Kivitelezését független kardiológusok egy csoportja kezdeményezte a nyolcvanas évek végén, hogy választ kapjunk arra a kérdésre: előnyösebb-e a koszorúér- betegség szempontjából, ha a túl magas vérnyomásértéket nem a „hagyományos” szerekkel (béta-blokkolóval vagy tiazid típusú vízhajtóval), hanem újabbakkal (kalciumantagonistákkal vagy ACE-gátlókkal) igyekszünk csökkenteni.

Előzmények

A korábbi, megfelelően kontrollált, diuretikum és/vagy béta-blokkoló adásával végzett antihipertenzív vizsgálatok – szám szerint 17 – metaanalízise azt mutatta, hogy a vérnyomás szignifikáns csökkenése értékelhetően mérsékli a kardiovaszkuláris események gyakoriságát, de a kedvező hatás elmaradt attól, ami a prospektív, megfigyeléses vizsgálatok alapján várható lett volna. Felvetődött, hogy az újabb, korszerűbbnek remélt vérnyomáscsökkentők – például a kalciumantagonisták és az ACE-gátlók – alkalmazása hatékonyabb lehet, mint a ma már hagyományosnak vehető terápia (vízhajtók, béta-blokkolók vagy az előbbi két gyógyszercsoport kombinációja).

Új sorozatunkkal olyan interdiszciplináris témát kívánunk körbejárni, amelynek már könyvtárnyi az irodalma: a „hasra hízás”, az abdominalis obesitas – szó szerint – súlyos gondját. Olyan terhet, amely az egész „jómódú” világ problémája. Hiszen az „abdominobesitas” ma már tényleg „globalobesitas”. Sorozatunk részletesen foglalkozik a „hasra hízás” és a kardiovaszkuláris betegségek összefüggéseivel, a metabolikus szindrómával, a zsírszövet kórtani jelentőségével és az endocannabinoid rendszerrel, amely a zsíranyagcsere mellett sok más biológiai jelenséget is szabályoz, végül bemutatjuk azt az új lehetőséget, hogy az endocannabinoid rendszer egyes receptorai szelektíven gátolhatók és ez a medicina számos területén áttörést hozhat.

Nehéz globálisnak minősíteni az elhízást azon a bolygón, amelyen a becslések szerint többen halnak éhen, mint ahányan kövérek. Egy közgazdásznak tulajdonítják azt az aforizmát, hogy „Szörnyű korban élünk, amelyben mindenki éhezik. Az emberiség egyik fele azért, mert nincs mit ennie, a másik fele meg azért, mert fogyókúrázik”. A mondás első fele a gazdag országok szégyene, a második fele a mind gazdagabb országok mind súlyosabb nyavalyája, amivel foglalkoznunk kell, mert sokak életét megrövidíti.

A clopidogrel–acetil-szalicilsav terápia világszerte elterjedt, azonban sokáig hiányosak voltak azok az adataink, amelyek alapján megítélhettük volna a kombinációval a szélütés megelőzésében elérhető hatékonyságot. A CARESS egyértelműen bizonyította, hogy három hónapnyi távlatban agyi eseményt kiváltott carotis-szűkület fennállásakor szignifikánsan hatásosabb a gyógyszer-kombináció a tünetmentes embolizáció kockázatának csökkentése terén, mint az önmagában adott acetil-szalicilsav.

Előzmények A szélütés és a tranziens ischaemiás attak (TIA) másodlagos megelőzésében az acetil-szalicilsav (ACS) adása jelenti az alapterápiát, ezzel azonban az ismétlődő agyi katasztrófáknak legfeljebb egyötödét lehet megelőzni. Jól bizonyított a hatékonyság növelése végett ischaemiás szívbetegségben alkalmazott kombinált antiaggregációs kezelés – például clopidogrel plusz ACS. Ez a terápia világszerte elterjedt, a szélütés megelőzésére vonatkozó adatok azonban egyelőre hiányosak. Ráadásul az újabb vizsgálatok tanúsága szerint az agyi katasztrófák ismétlődésének kockázata nagyobb, mint azt korábban hitték, és kiváltképp megnő akkor, ha a betegnek carotis-szűkülete van. Ezekben az esetekben még erélyesebb másodlagos megelőzésre volna szükség.

Mind több multicentrikus tanulmány különböző szempontokból végzett részvizsgálatáról olvashatunk. A LIFE tanulmány részvizsgálataként elvégzett ICARUS vizsgálat legfontosabb eredménye az a megfigyelés, hogy losartan-kezelés során az inzulinérzékenység javul az atenolol alkalmazásához képest.

Előzmények Számos epidemiológiai tanulmány igazolta, hogy a hypertonia és az inzulinrezisztencia olyan gyakran fordul elő együtt, hogy a kettő között valamilyen patofiziológiai összefüggés nem csupán elképzelhető, de nagyon valószínű is. Az összefüggés mechanizmusa viszont erősen vitatott. Föltételezték, hogy az inzulinrezisztencia mikrovaszkuláris eltérések kialakulása alapján jelenik meg: az érelváltozások következtében a vázizomzat vérellátása romlik, a transendothelialis inzulindiffúzió csökken, ami veszélyezteti a glükózfelvételt. Kimutatták azt is, hogy az izomzat hajszálérsűrűsége mind hypertoniában, mind nem inzulindependens cukorbetegségben kisebb lesz, a minimális felkari vaszkuláris rezisztencia (MFVR) pedig növekszik. Az MFVR összefügg az arteriolák szabályozásával, melynek következtében krónikus vazokonstrikció esetén a nyitott kapillárisok száma csökken.

A hypertonia a vesekárosodás egyik leggyakoribb oka. A naponta egyszer alkalmazható telmisartan 40–80 mg-os adagban hatékony és jól tolerálható vérnyomáscsökkentő mind az enyhe-mérsékelt, mind a súlyos, sőt már dialízisre szoruló krónikus vesekárosodás esetén. A Németország, Franciaország és Hollandia 15 szakintézetében végzett ESPRIT vizsgálatnak van azonban más, figyelmet érdemlő eredménye is: a vérnyomáscsökkentő hatás hiánya miatt egyetlen beteget sem kellett a vizsgálatból kiemelni.

Előzmények

A krónikus vesebetegségek gyakorisága világszerte nő, a diagnózis legtöbbször későn születik és a kezelés sokszor elégtelen, aminek végstádiumú veseelégtelenség kialakulása lesz a következménye. Tekintve, hogy a hypertonia a vesekárosodás egyik leggyakoribb oka, a magas vérnyomás hatékony kezelése a krónikus vesebetegségek kifejlődése szempontjából alapvetően fontos. Ezen a területen a renin–angiotenzin rendszer befolyásolásának lehetősége nagy fejlődést hozott, mert az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlása nem csupán antihipertenzív hatású, hanem javítja az endothel-funkciót és mérsékli a vaszkuláris átépülés folyamatát is.1 Az ACE-gátlók azonban csak részlegesen blokkolják az enzimatikus láncot, ráadásul a mindennapi klinikai tapasztalat szerint bizonyos mellékhatások – pl. a köhögés – lényegesen gyakoribbak, mint azt a nagy, speciálisan válogatott betegcsoportokon végzett vizsgálatok alapján várhatnánk.

A tanulmány igen fontos, új lehetőséget mutat be a testsúlytöbblet csökkentésére. A vizsgálatban alkalmazott készítmény az 1-es típusú cannabinoid-receptorok szelektív blokádján keresztül fejti ki kedvező hatását a túlzott kalóriabevitel okozta elhízás és a dyslipidaemia gátlására. Az eredmények igazolják, hogy ezzel a testsúly hatásosan csökkenthető, sőt az obesitassal kapcsolatos szív- és érrendszeri kockázati tényezők is jelentősen mérsékelhetők.

Előzmények A súlytöbblet Európában már-már népbetegségnek számít: a felnőtteknek több mint fele küszködik túlsúllyal, 30% pedig kifejezetten kövér. Nem csak a bulvársajtó, de az orvosi szakirodalom is úgy emlegeti az elhízást, mint valami pandémiát, ami nem felel meg a valóságnak, mert ez nem globális jelenség: tudnunk kell, hogy világszerte még mindig többen éheznek, mint ahányan elhízottak. Az iparilag fejlett országokban viszont az obesitas súlyos egészségügyi gond lett. Hazánkban már az első, tudományos igényű fölmérés a múlt század nyolcvanas éveinek végén azt mutatta, hogy a magyar felnőttek mintegy 57%-a túlsúlyos, ebből a súlyosan elhízottak aránya a nők között 15%, a férfiak között 9%. Mára a helyzet aligha javult, és igen sokan próbálkoznak a testsúlycsökkentés különféle módjaival: sokat ígérő diétás eljárások egész garmadája van forgalomban, zsírégető csodaszerekhez és hangzatos nevű életmód-módosító beavatkozásokhoz juthat hozzá az, aki elég hiszékeny és jómódú.

A pangásos keringési elégtelenségben szenvedők gyakran halálos ritmuszavar következtében fejezik be életüket, noha a dekompenzáció kezelésében a legtöbben kapnak bizonyított antiarrhythmiás hatású szereket, például béta-blokkolókat.Ma két terápiás módszert javasolnak keringési elégtelenségben a hirtelen szívhalál megelőzésére: az amiodaront és a beültethető cardioverter-defibrillátort (ICD). Az SCD-HeFT kutatócsoportja azt vizsgálta, milyen mértékben csökkenti az amiodaron és az ICD az enyhe-középsúlyos keringési

Előzmények

Az amiodaron hatékonysága a korábbi vizsgálatok biztató eredményei ellenére sem bizonyított pangásos keringési elégtelenségben. Az ICD-t eddig elsősorban nem ischaemiás cardiomyopathiában próbálták alkalmazni a hirtelen szívhalál megelőzésére, de a beavatkozás eredményességét az eddigi adatok alapján szintén nem lehetett megítélni.

COMMODORE

 A diuretikumok monoterápiában és kombinációban egyaránt hatékony vérnyomáscsökkentők, de káliumvesztést okozhatnak, ami által dózisfüggően fokozhatják a nemkívánatos hatásokat. A legtöbb gyógyszerkombinációban ezért igen kis adagban szerepelt a hidroklorotiazid, ami hozzájárulhatott ahhoz, hogy ezek a vérnyomáscsökkentők nem mindig voltak kellően hatékonyak. A COMMODORE azt vizsgálta, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolókkal (ARB) gyakran együtt adott szokásos mennyiségű hidroklorotiazid megduplázása és 160 mg valsartannal való kombinálása milyen módon változtatja meg a fix kombináció antihipertenzív hatásosságát és tolerálhatóságát.

 Előzmények

 Az emelkedett artériás vérnyomás határát az újabb terápiás irányelvek mind alacsonyabb tok egyaránt azt bizonyítják, hogy a hypertonia célértékre csökkentése monoterápiával legtöbbször lehetetlen – ehhez szinte minden betegnek gyógyszer-kombinációra van szüksége. Néhány évtizede a farmakológia tudatformálói és az általuk formált tudatú gyakorló orvosok szinte babonás félelemmel irtóztak a fix gyógyszerkombinációk használatától: az egyetlen tablettába préselt, általában két hatóanyagot tartalmazó vérnyomáscsökkentő alkalmazása nem teszi lehetővé az adott beteg számára optimális terápiát, mellékhatás esetén nem derül ki, hogy melyik komponens hozta létre a nemkívánatos reakciót stb. Aztán, ahogy mind több tanulmány azt mutatta, hogy a megfelelő tenziócsökkentéshez gyógyszer-kombinációkra van szükség, a kombinációban a kisebb dózisok hatása összeadódik, ritkábbak a dózisfüggő mellékhatások, a legtöbbször napi egyszeri tablettabevétel javítja a betegek terápiahűségét, mind nyilvánvalóbbá vált, hogy a több, különböző hatásmechanizmusú antihipertenzív szer fix kombinációjának lényegesen több a bizonyítható előnye, mint a föltételezett hátránya. értéken szabják meg, amelynek elérése a legújabb vérnyomáscsökkentők alkalmazásával is nehéz. A nagy, multicentrikus vizsgálatok és a mindennapi klinikai tapasztala

ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS)

 Kilenc éve annak, hogy pánikot keltett egy amerikai kongresszusi előadás, amelyben bejelentették: a hypertonia kezelésére alkalmazott kalciumantagonisták 60%-kal növelik a szív-infarctus kockázatát. Az egészségügyi hatóságok és a szerzők hosszú magyarázkodásra kényszerültek, több szakember fölvetette a média és a kutatók felelősségét. Az ACTION vizsgálatot 1996-ban indították el tartós hatású nifedipin-készítmény adásával, a morbiditás és a mortalitás felmérésére.

Előzmények

 Megfigyeléses vizsgálatok alapján 1995-ben először egy kongresszusi előadásban, majd több dolgozatban ismertették azokat a megfigyeléseket, melyek szerint a kalciumantagonista nifedipin fokozza a súlyos szív- és érrendszeri események kockázatát. A szerzők által észlelt – általában idős – hypertoniás betegek csaknem valamennyien a gyors fölszívódású, rövid hatású nifedipint szedték, ráadásul sokan olyan nagy adagban, ahogyan azt hazánkban szinte soha nem alkalmazták.

A DETAIL közvetlen összehasonlító vizsgálat. Alátámasztja, hogy a diabeteses nephropathia korai szakaszában a telmisartan és az enalapril egyaránt hatásos hosszú távú védelmet jelent a diabeteses vesekárosodás ellen. A két gyógyszer hatása között a vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából sem tapasztaltak különbséget.

 Előzmények Cukorbetegek esetéban a hypertonia és az albuminuria együttes fennállása a diabeteses nephropathia kialakulását jelzi. A glomerulusok kapillárisainak nyomását csökkentő ACE-gátlók késleltetni tudják, hogy a microalbuminuriából kifejlesztett proteinuria alakuljon ki. Több vizsgálat igazolta, hogy diabeteses nephropathiában ez a gyógyszercsoport lassítja a veseműködés romlását. A kedvező hatás független a vérnyomáscsökkenéstől, aminek az a jelentősége, hogy számottevően növekszik e cukorbetegek kardiovaszkuláris kockázata, és ha nem részesülnek kezelésben, a renális funkció romlása megállíthatatlan. A kardiovaszkuláris szövődmények okozta halál ugyan legtöbbször előbb bekövetkezik, mint a végstádiumú veseelégtelenség, az Egyesült Államokban ma a vesepótló beavatkozások leggyakoribb oka a cukorbetegség okozta vesekárosodás.

A perkután coronaria-beavatkozások után – az ischaemiás szövődmények megelőzése céljából – elengedhetetlen a vérlemezkék aktivitásának gyors és hatékony gátlása. A PRONTO eredményei azt jelzik, hogy a clopidogrel hatása erélyesebb, ha a betegek az intervenció előtt, az eddiginél korábban kapják a gyógyszert.

Előzmények

A perkután transzluminális coronaria angioplasztika (PTCA) mind az akut, mind a krónikus tüneteket okozó koszorúér-betegség kezelése terén alapvető beavatkozás lett, hiszen kockázata kicsi, eredménye gyors és jó, a betegnek pedig rövid ideig kell kórházban tartózkodnia. Hatékonyságát azonban csökkenti a visszaszűkülés, ami gyakori és néha már a beavatkozás után néhány hónappal megjelenik. A PTCA eredményei lényegesen javultak a stentek használatával. Az európai adatok már 1999-ben arról tanúskodtak, hogy a legtöbb országban a beavatkozások kb. 70%-ában stentet is behelyeznek, és a 2002-ben készült angol fölmérés szerint az Egyesült Királyságban a 85%-ot is elérte ez az arány. A restenosis azonban a stent körül és a stentben is kialakulhat, és az esetek 20–50%-ában újabb intervenciót tehet szükségessé.

A stent thrombosis elsődleges eseménye a vérlemezkék aktivációja. Az acetil-szalicilsav-kezelés mérsékelt hatékonyságúnak bizonyult, de a clopidogrel bevezetése a klinikai gyakorlatba az acetil-szalicilsavhoz képest is szignifikánsan javította a restenosis megelőzésének esélyét: a relatív kockázat 8,7%-kal (p=0,043) csökkent – ezt a CAPRIE tanulmány eredményei bizonyították.

A jelenlegi klinikai gyakorlatban PTCA előtt vagy a beavatkozás kezdetén szokásossá vált a clopidogrel adása, de különböző kezelési sémák szerint különböző adagokban, és a gyógyszer alkalmazásának időpontjára sem voltak megbízható adatok.

A sztatinok eddig is bőséges ismeretanyagát két szempontból is jól kiegészítik a REVERSAL eredményei. Az erélyesebb hatású és nagyobb adagban alkalmazott készítmény összehasonlítása a kisebb hatékonyságú és kisebb dózisban adott sztatinnal a koszorúér-betegség előrehaladása szempontjából erősen szignifikáns különbségekre mutatott rá. A vizsgálat másik újdonsága a koszorúerek belső felszínének ultrahangos vizsgálata volt.

Előzmények

Ha a nagy, nemzetközi vizsgálatok beteglétszámát összeadjuk, placebokontrollos klinikai tanulmányokban kb. 70000 beteg szedett valamilyen sztatint éveken keresztül. A betegcsoportok ugyan különböztek, voltak benne olyanok, akiknek a gyógyszer szedése előtt koszorúér-betegségre utaló klinikai tünete nem volt, mások lezajlott infarctus után kerültek a vizsgálatba, a kardiovaszkuláris események kockázatának csökkenése viszont meghökkentően hasonlónak - 20-30%-nak - bizonyult. Az előbbiek alapján azt hihetnők, hogy ezért a lipidcsökkentésre vonatkozó terápiás irányelvek megfelelő adatok alapján, pontos tájékoztatást adhatnak e gyógyszerek optimális kiválasztásához és alkalmazásához, de ez koránt sincs így: a legtöbb beteg a vizsgálatot támogató gyár készítményét szedte, a kezelés többnyire egyetlen dózissal történt - sem a gyógyszerre, sem az adagra nem volt alternatíva, pedig mind világosabb, hogy a sztatinok között mind hatásban, mind mellékhatásban jelentős különbségek léteznek. A REVERSAL a koszorúér-betegség előrehaladásának fékezésében a gyógyszercsoport két, már sok vizsgálatban használt készítményének - pravastatin, illetve atorvastatin - különböző dózisszintű alkalmazását hasonlította össze.

A PERSUADE egyik vezetője, Kim Fox professzor az American College of Cardiology idei kongresszusán hangsúlyozta, hogy az EUROPA különböző kardiovaszkuláris kockázatú betegei közül célzottan is vizsgálni kívánták a nagy kockázatúnak tekintett betegcsoportot, a diabeteses koszorúérbetegeket. Az EUROPA részvizsgálatának eredményei azt sugallják, hogy a relatív kockázat csökkenése szempontjából a diabeteses csoportot nem célszerű külön betegpopulációként kezelni.

Előzmények

A 2000-ben közölt HOPE tanulmány1 egyértelműen igazolta, hogy koszorúér-betegségben az ACE-gátló adása igen kedvező, és ez a kedvező hatás az atherosclerosis szinte minden következményére vonatkozik, a szív- és érrendszeri eredetű mortalitástól az infarctuson át a szélütésig. A tavaly megjelent EUROPA vizsgálatban2 24 európai ország 12218 koszorúérbetegét tanulmányozták. Standard preventív alapterápia mellett perindopril adására a nem halálos és a halálos szív-infarctus kockázata 24%-kal (p

A PERSUADE – az EUROPA részvizsgálata – olyan koszorúérbetegek körében zajlott, akik diabetesben is szenvedtek.

A vizsgálat – a nagy beteglétszám és a nagy kockázatú betegek aránya miatt – olyan kérdésekre is választ adhatott, amelyek eddig nyitottak voltak. Az új adatok alapvetően megváltoztathatják azokat a terápiás irányelveket, amelyek eddig a sztatinok alkalmazásával kapcsolatban nem vették figyelembe a cerebrovaszkuláris események elsődleges és másodlagos megelőzését.

Előzmények

A különféle betegcsoportokkal végzett korábbi, megfigyeléses vizsgálatok egyaránt azt jelezték, hogy a koszorúér-betegség kockázata és a vér koleszterinszintje között szoros az összefüggés. Nem tudtak viszont egyértelmű, hasonló kapcsolatot kimutatni a megfigyeléses tanulmányokban a koleszterinértékek és a szélütés különböző típusai között, bár – főleg a fiatalabb korosztályokban – az ischaemiás szélütés és a koleszterinkoncentráció pozitív összefüggést mutatott. Az ellentmondás további vizsgálatokat igényelt. A nemrég befejezett Heart Protection Study (HPS) fontos adatokat szolgáltatott ezzel kapcsolatban.

A HPS tanulmány koszorúér-betegségre vonatkozó adatait tavaly ismertettük.1 Ennek legérdekesebb eredménye az volt, hogy a sztatinok védő hatását azoknál is észlelték, akiknek az LDL-koleszterin-szintje az egyébként célértékként szereplő 3,0 mmol/liter alatti tartományba esett, vagy az összkoleszterin nem haladta meg az 5,0 mmol/litert. A HPS a coronaria-betegség mellett azt is vizsgálta, hogy milyen mértékben csökkenti a szélütés előfordulását az LDL-koleszterin szintjének erélyes leszorítása mintegy öt éven keresztül.

A vizsgálat célja

A közlemény szerzői arra kerestek választ, hogyan és milyen mértékben javítja a szélütés morbiditását és mortalitását a nagy kockázatú, cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegek körében a simvastatinnal végzett LDL-szint-csökkentés.

A CHARM program három összefüggő, mégis jól elkülönülő tanulmányból állt, amelyekben dekompenzált betegek közreműködésével vizsgálták az angiotenzin-receptort blokkoló candesartan és a placebo hatását. A program teljes leírása meghaladja a 40 oldalt – ehelyett kínáljuk e tömör, de minden lényeges elemre kitérő összefoglalást. A klinikai gyakorlat számára talán az a legfőbb üzenet, hogy egy halálesetet 63 dekompenzált beteg hároméves candesartan-terápiájával lehet megelőzni.

Előzmények

Nagy, multicentrikus vizsgálatok igazolták, hogy krónikus szívelégtelenségben, balkamra-károsodás esetén mind a túlélés, mind a tünetek jelentősen javíthatók ACE-gátlók (CONSENSUS, SOLVD), béta-blokkolók (CIBIS-II, MERIT-HF, COPERNICUS), illetve bizonyos betegcsoportokban spironolakton adásával. A dekompenzált betegekre vonatkozóan ezek a gyógyszercsoportok bekerültek a terápiás irányelvekbe és alkalmazásuk világszerte elterjedt. A keringési elégtelenség prevalenciája azonban e gyógyszerek klinikai alkalmazása ellenére is növekszik, részben azért, mert mind több az idős ember, részben azért, mert mind több beteg éli túl a korábban nagy mortalitású szív-infarctust, és a hypertonia is egyre gyakoribb – a dekompenzáció kialakulásában legtöbbször e két utóbbi állapot játszik oki szerepet.

Az angiotenzin II 1-es típusú receptorát blokkoló szerek (az ARB-k) az ACE-inhibitoroktól eltérő hatásmódú lehetőséget kínálnak a renin–angiotenzin rendszer gátlására, emellett az ACE-gátlókkal intolerancia – például a gyakori köhögés – miatt nem kezelhető betegek esetében is lehetővé teszik a kezelést.

Mekkora a szerepe az ACE-gátlók kedvező kardiovaszkuláris hatásában az átmeneti ischaemiás rohamok gátlásának? A kérdésre választ kereső vizsgálat eredménye ugyan negatív lett – az ACE-gátlás értékelhetően nem befolyásolta a tranziens ischaemiás események gyakoriságát és időtartamát –, ám ez a megállapítás nagyobb előrelépést jelent az ACE-gátlók hatásmechanizmusának tisztázása terén, mint számos többéves vizsgálat eredménye.

Előzmények

Az utóbbi években sok vizsgálat bizonyította, hogy az ACE-gátlás jelentősen csökkenti a halálozást és a súlyos szív- és érrendszeri események kockázatát a koszorúér-betegség szempontjából nagy kockázatú páciensek körében. Bár arról is mind többet tudunk, hogy az angiotenzin II milyen sok támadásponton fejti ki azt a sokrétű, kedvezőtlen hatást, amit az ACE-gátlók és az angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB-k) adásával igyekszünk semlegesíteni, ezeknek a gyógyszereknek a hatásmódja nem teljesen tisztázott. Újabb adatok szerint az ACE-gátlás ischaemiás szívbetegségben az endothel-működés javítása útján növeli a koszorúér-átáramlást, de nem egyértelmű, hogy az átmeneti ischaemia ilyenkor ritkábban fordul elő vagy rövidebb ideig tart. Ez annál is izgalmasabb kérdés, mert a kalciumcsatorna-gátlás bizonyítottan csökkentette a tranziens ischaemiás rohamok előfordulását: a CAPE vizsgálatban1 az amlodipin alkalmazása az ST-depresszióval járó EKG-események megjelenését a placebóhoz képest 16%-kal mérsékelte, és anginás rohamok is ritkábban fordultak elő (p

Annak tisztázására, hogy az ACE-inhibitorok kedvező kardiovaszkuláris hatásában milyen szerepe lehet az átmeneti ischaemiás rohamok gátlásának, megfelelő beteglétszámú, prospektív, jól kontrollált vizsgálatra volt szükség – ezért tervezték meg a QUASAR tanulmányt.

Még mindig sok az olyan beteg, akinek állapota súlyos szív-infarctus után az optimálisnak tartott kezelés ellenére sem javul. Bár az ACE-gátlók az ilyen betegek életkilátásait is lényegesen javítják, az általuk biztosított enzimgátlás csak részleges, hiszen például a szívben keletkező, teljes angiotenzin II aktivitásnak csupán 13%-át lehet velük blokkolni. Felmerült ugyanakkor, hogy a közben forgalomba került angiotenzin-receptor-blokkolók legalább annyira hatékonyak lehetnek az érszűkítő anyag blokkolása terén, mint az ACE-gátlók. A VALIANT igazolta ezt a felvetést.

Előzmények

Az előzmények nem túlságosan régiek: a Brazíliában honos kígyó, a Bothrops jararaca mérgében olyan anyagot fedeztek fel, ami fokozta a bradikinin értágító hatását, bár később azt bizonyították, hogy nem ez a lényeg, hanem az angiotenzin I-ből az érszűkítő angiotenzin II keletkezését előidéző, angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlása. A fölismerést 1965-ben közölték,1 és hat év múlva megjelent az a dolgozat, amelyikben már arról számoltak be, hogy a kígyóméregből előállították a hatóanyagot, tisztázták a szerkezetét, és ennek alapján szintetizálni is sikerült.2

Azóta nemzetközi, prospektív, placebokontrollos tanulmányokban százezernél több beteg vizsgálatával bizonyították, hogy szív-infarctus után az ACE gátlásával mind a halálozás, mind a jelentősebb kardiovaszkuláris események előfordulása csökkenthető. A tartós ACE-gátló-kezelés mind az abszolút, mind a relatív kockázatot csökkentette, ami főleg a nagy kockázatú – károsodott balkamra-funkciójú vagy szívelégtelenségben szenvedő – betegek csoportjában érvényesült.

Mivel az angiotenzin I-ből többféle enzimatikus úton keletkezhet angiotenzin II, az emberi szívizomzatban az ACE-gátlók a teljes angiotenzin II termelődésnek csupán 13%-át képesek megakadályozni.3 Emiatt vetődött fel, hogy a közben forgalomba került angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB) legalább annyira hatékonyak lehetnek az érszűkítő anyag blokkolása terén, mint az ACE-gátlók.

Az utóbbi néhány évtizedben az acetil-szalicilsav a szekunder prevenció egyik legfontosabb gyógyszerévé vált, ám kiderült, hogy hatása nem mindenkinél érvényesül, a dózisnövelés pedig gyakoribbá teszi a vérzéses szövődményeket. A ticlopidin és a clopidogrel megjelenése előrelépést jelentett: a CURE vizsgálat eredményei igazolták a legmeggyőzőbben, hogy az acetil-szalicilsav–clopidogrel kombináció akut coronaria-szindrómában 20%-kal csökkenti a szív- és érrendszeri események kockázatát, és intervenciós terápia után adása még kedvezőbb.

Előzmények

Az akut coronaria-szindróma hátterében legtöbbször thrombosishoz vezető plakkruptura áll. Az acetil-szalicilsav és a heparin adása csökkenti ugyan a szív- és érrendszeri halál, illetve az ismétlődő infarctus kockázatát, de a kardiovaszkuláris események veszélye – mind rövid, mind hosszú távon – továbbra is jelentős maradt. Voltak, akik nagy reményeket fűztek – főleg a nem gyógyszeres beavatkozással (például PCI-vel) kezelt betegek esetében – a IIb/IIIa-receptor-blokkolók intravénás alkalmazásához. A korai események veszélyét ez mérsékelte is, de tartós orális adásuk semmiféle előnnyel nem járt, sőt növelte a mortalitást.1 A kis molekulatömegű heparin egy hétnél hosszabb alkalmazása – túl a kényelmetlenségén – ugyancsak hatástalannak bizonyult.2 A szájon át szedhető alvadásgátlók kedvező hatására sincsenek meggyőző adatok. Továbbra is szükség van az ischaemiás események kockázatának csökkentésére, mind a heveny időszakban, mind a hosszú távú kezelés során.

Az acetil-szalicilsav szedése mérsékelte a mortalitást, de a thienopyridin-származékok – a ticlopidin és a clopidogrel – bevezetése a terápiába, illetve acetil-szalicilsav és a thienopyridinek kombinációja az eredmények további javulásának reményét keltette. A kombinált kezelés vizsgálatára szervezték a CURE tanulmányt, melynek első eredményeit 2001-ben – CURE és PCI-CURE –, majd 2003-ban közölték. A clopidogrel hosszú távú hatékonyságára vonatkozó adatokat néhány hete ismertették.

Az alábbiakban a teljes ASCOT vizsgálat lipidszint-csökkentési ágának eredményeit ismertetjük. Az eredetileg ötévesre tervezett követést ebben az ágban 3,3 év után leállították, mert az atorvastatinnal kezeltek mortalitása szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebót szedőkénél. Az ASCOT-LLA adatai segíthetnek áthidalni azt a szakadékot, ami az érvényes terápiás irányelvek idealizált javaslatai és a mindennapi gyógyító munkánk nem éppen megfelelő gyakorlata között tátong.

Előzmények

Több vizsgálat is igazolta, hogy a sztatinok elsődleges megelőzés céljából adva csökkentik a szív- és érrendszeri események gyakoriságát. A WOSCOPS tanulmányban1 napi 40 mg pravastatin az összkoleszterin-, illetve az LDL-koleszterin szintjét 20%-, illetve 26%-kal mérsékelte, ami 4,9 év megfigyelési idő alatt a nem halálos infarctus gyakoriságát, valamint a koszorúér-betegség okozta mortalitást 31%-kal javította. Az AFCAPS/TexCAPS vizsgálatban2 lovastatint (20–40 mg) alkalmaztak: az össz- és az LDL-koleszterin-érték 18, illetve 25%-os csökkenése 5,2 éves időtartam alatt a fenti végpontokat 40%-kal mérsékelte.

A megfigyeléses vizsgálatok tanúsága szerint az egyidejűleg ható kockázati tényezők – például a magas vérnyomás és a vér lipidszintjének rendellenességei – a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást hatványozottan növelik, ezért ezek kedvező irányú befolyásolása ilyenkor még kifejezettebb előnyöket kínál. Ezért okozott meglepetést, hogy az ALLHAT tanulmány lipidszintcsökkentő részében3 a pravastatin (napi 40 mg) a lipidek szintjét ugyan mérsékelte, de a szokásos betegellátáshoz képest a kardiovaszkuláris események gyakoriságát a nagy kockázatú hypertoniás betegek körében értékelhetően nem javította.

Mennyire hatásos és biztonságos a vérnyomás fokozatos, óvatos csökkentése a szélütés korai szakában? Van-e olyan gyógyszer, amely ilyenkor hatékonyan képes gátolni a kórosan aktív renin–angiotenzin rendszert? E kérdésekre keresett választ az ACCESS vizsgálat.

A vizsgálat előzményei és célja

A szélütés korai szakában a vérnyomás bármilyen formában történő befolyásolására, csökkentésére vagy változatlanul hagyására nincs ma általánosan elfogadott, „evidence-based” álláspont. Ez nem meglepő, hiszen igen bonyolult kórélettani folyamatba kellene beavatkozni, ami az agyi katasztrófa bekövetkezésétől folyamatosan változik, vagyis állandóan mozgó célpontot kellene eltalálni.

Egészséges állapotban a sokat emlegetett agyi önszabályozás működik: az erek úgy tágulnak vagy szűkülnek, hogy a véráramlás ezen a területen állandó maradjon. Állatkísérletben, majd emberen is bizonyították, hogy amikor a tenzió csökken, az agyi erek tágulnak, vérnyomás-emelkedéskor pedig fokozódó érszűkület igyekszik stabilizálni az átáramlást. Ha az artériás középnyomás eléri az egyénenként változó, kritikus értéket, ami átlagosan 180 Hgmm körüli, a korábban összehúzódott erek nem képesek ellenállni a magas nyomásnak, és a feszüléstől kitágulnak. Az általános agyi értágulat „áttöréses” véráramlás-fokozódáshoz vezet, aminek következtében az agyszövet magas nyomással kapja a vért, folyadék nyomul ki a perivaszkuláris szövetbe, agy-oedema keletkezik és megjelennek a hipertenzív encephalopathia tünetei. Az is kiderült viszont, hogy a legtöbb agyi katasztrófa a vérnyomás agresszív csökkentése miatt alakult ki.

A vese-, illetve koszorúér-betegségben szenvedőkkel kapcsolatban mind több szó esik arról, hogy a megfelelő antihipertenzív kezelés védi a célszerveket. Ráadásul arra is vannak adatok, hogy a neurohumorális aktiváció gátlása a vérnyomás csökkentésén túl további klinikai előnyökkel járhat. Az ACE-gátlás az infarctus korai fázisában is kedvező hatásúnak bizonyult.

A közelmúltban tették közzé a PROGRESS kardiológiai eredményeit. A súlyos szélütés utáni időszakkal foglalkozó vizsgálat célja a perindopril adására alapozott, indapamiddal kiegészített vérnyomáscsökkentő kezelés vizsgálata volt. Eredményei igazolták, hogy a kombinált kezelés mind a szélütés, mind a coronaria-események ismétlődésének megelőzése szempontjából kedvező hatású.

Előzmények

Az agyi érkatasztrófák a nemzetközi és a hazai halálozási statisztikában egyaránt a második helyet foglalják el a koszorúér-betegség után. A szélütés Magyarországon 1995-ben 4005 férfi és 4483 nő halálát okozta (háromszor annyi férfiét, mint a prosztatarák, és kétszer annyi nőét, mint az emlőrák). Az agyi katasztrófák okozta halálozás társadalmi súlyát is meghaladják a szélütés következményeként az egészségügyi ellátórendszerre, valamint a túlélő betegekre és hozzátartozóikra nehezedő emberi és anyagi terhek. Ráadásul a szélütés vagy a tranziens ischaemiás attak (TIA) utáni újabb agyi történés kockázata is nagy: öt éven belül minden hatodik betegnél ismétlődik az esemény, és ilyenkor a mortalitás is nagyobb. A cerebrovaszkuláris események kialakulásában mind hypertonia, mind normotonia esetén ismert a vérnyomás meghatározó szerepe. Nem egyértelmű ugyanakkor, hogy mennyire hatékony és biztonságos ilyen állapotokban a nyomáscsökkentés. Cerebrovaszkuláris eseményektől mentes anamnézisű hypertoniások korábbi, küönféle vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel végzett vizsgálatai azt jelezték, hogy a diasztolés érték 5-6 Hgmm-es csökkentése körülbelül egyharmadával mérsékli a szélütés bekövetkezését. A jelentős gyógyszercsoportok között ebből a szempontból semmilyen különbséget nem mutattak ki.

A többségében ischaemiás epizódot szenvedett betegekkel (2742 fő) foglalkozó négy vizsgálat eredményeit összesítő metaanalízis azt mutatta, hogy a szélütés ismétlődését a szisztolés érték 6–8 Hgmm-es, illetve a diasztolés 3-4 Hgmm-es csökkentése körülbelül egyötödével mérsékli.1 Az adatok szórása azonban igen nagy volt, ezért megbízható következtetések levonására ez a tanulmány nem alkalmas. Volt még egy előzetes közlemény,2 amelyben 5665 kínai betegnek adtak indapamidot szélütés vagy TIA után, azonban ennek a vizsgálatnak (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study, PATS) a végleges eredményeit még nem közölték.

Az utóbbi években sokat fejlődött PCI technika fő hátulütőjeként továbbra is számolnunk kell a restenosis kockázatával. Számos gyógyszertől joggal vártak rá megoldást. Az újbóli beszűkülés oka – sok tényező mellett – a simaizomsejtek neoproliferációja. A lipidszintet csökkentő tulajdonságuk mellett a sztatinok igen sok, egymástól élesen elkülönülő – pleiotrop – hatást fejtenek ki, amivel sokféle szövet működését befolyásolják. Ilyen többek között a csontszövet-termelődés és a glükózanyagcsere befolyásolása, az érelmeszesedés regressziójára és a plakkok stabilizációjára kifejtett hatás. Ezek a „nem lipid” hatások magyarázzák a LIPS tanulmány eredményeit.

Előzmények

A percutan coronaria intervenció (PCI) – 1977-es bevezetése óta – a leggyakrabban alkalmazott eljárásnak számít a koszorúér-átáramlás javítására és helyreállítására. Bár sokféle technikai újítással kísérleteztek (pl. direkcionális atherectomia, lézeres abláció), a PCI többnyire coronaria-angioplasztikát jelent (stent beültetésével vagy a nélkül). A PCI az ischaemiás szívbetegség tíz esetéből kilencben látványos javulást hoz, melynek jeleként az anginás rohamok megszűnnek vagy ritkulnak, az angina-küszöb és a fizikai teherbírás jelentősen javul. Egyelőre azonban továbbra is gyakoriak a beavatkozás utáni események: a „Major Adverse Cardiac Events” (kedvezőtlen alapvető kardiális események, a továbbiakban MACE) ötéves megfigyelés alapján öt betegből kettőnél, tízéves követés során háromból két betegnél bekövetkeznek.

Coronaria-betegségben a sztatinok szignifikánsan csökkentik a szív- és érrendszeri események előfordulási gyakoriságát, a korábbi vizsgálatok tanúsága szerint viszont PCI után nem mérsékelték a MACE felléptét, bár az is kiderült, hogy az Egyesült Államokban 1993 és 1999 között a betegek csupán 26,5%-a kapott sztatint a beavatkozás után.1

A vizsgálat célja

A tanulmány szerzői arra keresték a választ, hogy a PCI sikeres elvégzése után néhány napon belül elindított fluvastatin-kezeléssel elért koleszterinszint-csökkentés a placebóhoz képest megnyújtja-e a MACE-mentes időszakot.

Előző számunkban részletesen ismertettem az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) eredményeit, azonban a vizsgálat közzététele óta olyan sok megjegyzés, kommentár, értékelés látott napvilágot, hogy a Szerkesztőség kérésére röviden most ezeket is áttekintjük.

Az áprilisi számunkban1 bemutatott ALLHAT-ra vonatkozó kritikai megjegyzések között formaiak és tartalmiak egyaránt akadnak. Az előbbieket aránylag könnyű elintézni: európai orvosnak szöget üt a fejébe, milyen lehetett az a sajtótájékoztató, amelyen a vizsgálat adatait és a vizsgálók által legfontosabbnak tartott eredményeket úgy mutatták be, hogy annak hangnemét amerikai szaktekintélyek harsánynak és hivalkodónak találták. A kifogás azért meglepő, mert innen nézvést megszokottnak tűnik, hogy a globalizált – amerikanizált – sajtótájékoztatók formai szempontból teljesen egyformák, akár nagy jelentőségű tudományos felfedezést, akár egy új mosópor forgalomba hozatalát tudatják a közönséggel.

Tartalmi kifogások

A tartalmi kifogások kemények és tárgyszerűek.2 A tanulmány nevét adó betűszó vége, a „HAT” a „Heart Attack Trial”-ból ered, s ennek megfelelően az elsődleges vizsgálati végpont is a szívroham (szív eredetű halál és az infarctus) volt, ennek ellenére a közlemény következtetéséből ez a végpont kimaradt, és csak a szövegben található. Pedig ez a legfontosabb tanulság: a háromféle kezelési mód eredménye csak tizedespontnyi különbséggel tért el egymástól (chlorthalidon: 11,5; lisinopril: 11,4; amlodipin: 11,3%), noha a szisztolés nyomást az utóbbi két kezelési mód nem csökkentette olyan mértékben, mint a vízhajtó. Ez csupán dózis kérdése volt, de a merev vizsgálati terv nem tette lehetővé a másik két gyógyszer adagjának rugalmas módosítását.

A 623 észak-amerikai központban, 1994 februárja és 2002 márciusa között, 33357 beteg közreműködésével végzett hatalmas vizsgálat összefoglalásában szereplő következtetés, hogy a hypertonia kezelésére az elsőként választandó szer a diuretikum, az eredmények meglehetősen önkényes leegyszerűsítése. Jobban megközelítjük az igazságot azzal, hogy ez a vizsgálat is megerősíti a legújabb hazai és nemzetközi ajánlásokat, amelyek szerint a hatásosnak talált valamennyi vérnyomáscsökkentő egyaránt alkalmas az antihipertenzív kezelés elkezdésére, a választásnak pedig egyénileg kell történnie. Az eredmények azt a tapasztalatot is megerősítették, hogy a célvérnyomás eléréséhez a monoterápia általában elégtelen: a hypertoniás betegek eredményes kezeléséhez az esetek körülbelül kétharmadában gyógyszer-kombinációra van szükség.

Előzmények

A vérnyomás emelkedése súlyos célszervkárosodásokat okozhat, a tenzió normalizálása pedig jelentősen csökkenti ezt a kockázatot. Ez már a múlt század nyolcvanas éveiben is közhelynek minősült, azonban az elsőként választható-választandó gyógyszer kérdése évtizedek óta viták középpontjában áll. A korai klinikai vizsgálatok az első, hatásos készítményekre – a diuretikumokra, béta-blokkolókra – vonatkoztak, de közben új gyógyszercsoportok – alfa-blokkolók, kalciumantagonisták, ACE-gátlók – jelentek meg a klinikai gyakorlatban, ezért logikusnak tűnt, hogy a legjobban bevált, „hagyományos” gyógyszert, az egyik thiazid típusú diuretikumot (chlorthalidon) közvetlen vizsgálatban hasonlítsák össze az újabb vérnyomáscsökkentőkkel, megfelelően hosszú kezelési periódussal és sok beteg bevonásával.

Az alfa-blokkoló készítmény a doxazosin volt, azonban a vizsgálatnak ezt az ágát már korábban leállították, mert a doxazosinnal kezelt csoportban a keringési elégtelenség gyakrabban fordult elő a diuretikumhoz képest. Így az ALLHAT záróközleményében a chlorthalidon-csoport adatait a kalciumantagonista amlodipinnel és az ACE-gátló lisinoprillel nyert eredményekhez hasonlították.

Számít-e, hogy mivel érjük el hypertoniás betegeink tenziójának normalizálását? Csak az antihipertenzív hatékonyságtól függ a mortalitásnak és a morbiditásnak a különféle vérnyomáscsökkentőkkel elérhető mérséklődése? Ha így van, akkor mindegy, hogy mivel érjük el a tenzió normalizálását. Az ELSA eredményei szerint azonban ennyire nem egyszerű a helyzet – a plakkok progressziója lassúbb a kalciumantagonista lacidipin hatására, mint atenolol szedése esetén, ami azt támasztja alá, hogy az antiatherogen hatás legalább részben független a vérnyomáscsökkentés mechanizmusától.

A vizsgálat előzményei és célja

A hypertonia és az atherosclerosis közötti szoros összefüggés sokszorosan bizonyított tény, arra azonban egyelőre csak kísérletes adataink vannak, hogy az egyes vérnyomáscsökkentők kedvezően befolyásolják-e az érelmeszesedés folyamatát. Ez részben független az antihipertenzív hatástól. A korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy elsősorban a kalciumantagonisták – azok közül is különösen az erősen lipofil, antioxidáns tulajdonságú, hosszú hatástartamú készítmények – alkalmasak a kísérletes atherosclerosis kezelésére.

Az egyébként tünetmentes érelmeszesedés előrehaladását az arteria carotisok ultrahangos vizsgálatával, az intima-media vastagság (intima-media thickness, IMT) mérésével lehet becsülni. A korábbiakban több, kisebb betegcsoporton végzett vizsgálat utalt arra, hogy a kalciumantagonisták ilyen szempontból hatékonyabbak, mint a diuretikumok. Az ELSA szervezőinek célja az volt, hogy többéves megfigyeléssel igyekezzenek adatokat kapni a kalciumantagonista lacidipin és a b-blokkoló atenolol hatásosságáról: van-e különbség a két készítmény között a carotisok elmeszesedésének lassítása szempontjából? A megfelelő statisztikai erőhöz szükséges számú beteg bevonásával, ultrahangos módszerrel kívánták tanulmányozni a többéves lacidipin-, illetve atenolol-terápia atherosclerosis-gátló hatását a carotisokban.

A vizsgálat jellemzői és tartama

Véletlen besoroláson alapuló, kettős vak vizsgálat két párhuzamos csoport összehasonlítására. A megfigyelési idő négy év volt. A beválasztás szerinti (intention to treat) elemzésbe mindenkit bevettek, aki a besorolás szerint elkezdte szedni a vizsgálati gyógyszert és az első orvosi vizsgálat után legalább az első ellenőrzésen megjelent.

Világszerte betegek milliói szedik a sztatinokat, bizonyos kérdésekre hosszú ideig mégsem kaptunk választ velük kapcsolatban. Mennyit nyerhetnek szedésükkel bizonyos nagy kockázatú betegcsoportok (például a cukorbetegek, a perifériás érbetegségben szenvedők) vagy az idősek – és menynyit azok, akik a kardiovaszkuláris betegségek kockázata szempontjából eddigi ismereteink szerint a skála ellenkező végén helyezkednek el: például a nők? Az Oxfordban végzett HPS munkatársai elsősorban arra kerestek választ, hogyan befolyásolja a vaszkuláris és nem vaszkuláris okú mortalitást a koleszterinszint tartós csökkentése. A legfontosabb eredmény az volt, hogy a sztatinterápia védő hatását azoknál is észlelték, akiknek az LDL-koleszterin-szintje a 3,0 mmol/l alatti tartományba esett, vagy az összkoleszterinszint nem haladta meg az 5,0 mmol/l-t. Az eredmények a kezelésre vonatkozólag 51121, a placebót illetően 50604 betegév adatait tartalmazzák, ezt a HPS csoport munkatársai 2777 vizsgálóév munkájával érték el.

Előzmények

Igen sok vizsgálat jelezte, hogy a koszorúér-betegség kockázata és a vér LDL-koncentrációja között lineáris az összefüggés, és hogy ez a statisztikai kapcsolat kiváltképp szoros, ha a kockázatot logaritmikus skálán tüntetjük fel. Ez azt jelenti, hogy a rizikó csökkentése az LDL-koleszterin szintjének leszorítása útján kisebb mértékben függ a kezdeti lipidszinttől, mint az egyén általános kockázati profiljától. Ennek alapján a kezelés azoknál lesz leginkább sikeres, akiknek az anamnézisében rizikótényezőként számon tartott betegség (perifériás érbetegség, diabetes stb.) szerepel, vagy egyéb faktorok miatt (pl. idős kor) a kockázat a legkifejezettebb.

A korai vizsgálatok eredményei nem mindig voltak meggyőzőek, mert a kezdetben alkalmazott módszerek (az étrend erélyes és ezért nehezen megvalósítható módosítása, kevéssé hatásos gyógyszerek) csak mérsékelten csökkentették a koleszterinszintet, a kezelést a betegek egy része rosszul tolerálta és az értékelés statisztikai ereje sem volt mindig megfelelő. A sztatinok felfedezése és klinikai alkalmazása lehetővé tette az igen erélyes koleszterinszint-csökkentést, a nemkívánatos hatások egyetlen készítmény kivételével ritkának bizonyultak. Világszerte betegek milliói szedik ezeket a gyógyszereket, akár hatalmas klinikai vizsgálatok keretében, akár a mindennapi gyógyítás elemeként. Ennek ellenére bizonyos kérdések még nyitva maradtak: mennyit nyerhetnek bizonyos, nagy kockázatú betegcsoportok (például a cukorbajban vagy a perifériás érbetegségben szenvedők), az idősek – vagy éppen azok, akiknek kockázati szintje eddigi ismereteink szerint a skála ellenkező végén helyezkedik el: például a nők vagy az átlagosnál alasonyabb lipidszintű egyének. Azon is sokan vitatkoznak, hogy mennyire van kedvező hatása a halálozás szempontjából különböző vitaminok és antioxidánsok adásának.